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Mayo遗传风险模型：新诊断AML患者接受维奈克拉联合低甲基化剂治疗的预后预测工具

01月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是一种以造血前体细胞异常增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。近年来，维奈克拉联合低甲基化剂（Ven-HMA）的治疗方案在不适合接受高强度化疗的AML患者中显示出良好的缓解率和总生存（OS）率。然而，患者对Ven-HMA治疗的生存获益存在显著异质性。为了优化治疗策略并预测患者预后，Mayo诊所的研究团队开展了一项研究，旨在开发基于遗传信息的风险模型，以指导新诊断AML患者的治疗决策。该研究结果近期已于American Journal of Hematology杂志发表，【肿瘤资讯】现将主要研究结果整理如下，以飨读者。

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AML患者对Ven-HMA方案的生存获益程度存在个体差异。长期以来，完全缓解（CR）或伴血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CRi）被视为AML患者生存改善的独立预后因素，而复发/难治性疾病则与生存期显著缩短相关。在VIALE-A等关键研究中，维奈克拉联合阿扎胞苷相较于单用阿扎胞苷显著提高了CR/CRi率及OS。此后，多项回顾性研究致力于探索预测维奈克拉+HMA治疗反应及预后的临床和遗传标志物。在此背景下，Mayo诊所的研究团队针对400例接Ven-HMA方案治疗的新诊断AML患者，开发了能够预测生存并具有临床应用价值的遗传风险模型，以指导个体化治疗策略的制定。

本研究采用回顾性队列设计，患者来自Mayo诊所（美国明尼苏达州、亚利桑那州和佛罗里达州）的数据库，纳入标准为具有新诊断AML病史且接受至少一个周期Ven-HMA治疗的患者。所有患者均在2018年11月至2024年5月期间接受非临床试验治疗，并于2024年7月更新随访信息。研究方法包括收集患者的临床数据、遗传学信息（如基因突变、染色体核型等）以及治疗反应情况。采用多变量分析等方法构建遗传风险模型，并通过外部验证评估其预测性能。同时，将所建模型与欧洲白血病网（ELN）2024年遗传风险模型进行比较，以评估其优劣。

关键发现：

治疗反应的临床和遗传预测因素：总体上，153例（38%）患者达到CR，94例（24%）达到 CRi，CR/CRi率为62%。既往有HMA暴露史的患者CR/CRi率较低（17% vs. 65%，P<0.01）。多变量分析表明，NPM1突变、IDH2突变、DDX41突变与较高的CR/CRi率相关，而TP53突变、FLT3-ITD突变、RUNX1突变、ELN 2022不良核型、继发性AML与较低的CR/CRi率相关。VIALE-A4基因特征应用于本研究队列时，不同基因亚型的CR/CRi率存在差异，但中间组和低获益组间区别不显著。此外，部分基因突变对CR和CRi率的影响有所不同，如FLT3-ITD突变患者CR率低于CRi率，而DDX41突变患者CR率高于CRi率。50例（65%）复发患者接受了挽救治疗。
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图1. 基于治疗反应分析的接受Ven-HMA治疗的新诊断AML患者的遗传学特征

复发的临床和遗传预测因素：9例（40%）获得CR/CRi的患者复发，中位缓解持续时间为6个月。单变量分析显示男性、继发性AML、不良核型、TP53突变、MRD阳性缓解是复发的危险因素，而IDH2突变与较低的复发风险相关。多变量分析证实TP53突变（HR：2.4）和MRD阳性缓解（HR：2.0）是复发的不利预测因素，据此构建的三级复发预测模型中，存在两个风险因素的患者无复发生存期（RFS）显著低于存在一个或无风险因素的患者。

表1. 400例接受Ven-HMA治疗的新诊断AML患者的OS和RFS的预测因子

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总生存期（OS）的风险因素分析与新遗传风险模型的建立：中位随访10.5个月后，248例患者死亡（62%），65例接受异基因干细胞移植（16%）。单变量分析显示CR/CRi、IDH2突变、IDH1突变、DNMT3A突变、DDX41突变与较好的OS相关，而男性、继发性AML、不良核型、KMT2Ar、TP53突变、KRAS突变与较差的OS相关。在缓解者中进一步分析发现，MRD阴性、IDH2突变与较好的OS相关，男性、TP53突变、KRAS突变、不良核型、KMT2Ar与较差的OS相关。基于这些结果，研究人员构建了包含不良核型、KRAS突变、IDH2野生型（各1分）和KMT2Ar（2分）的Mayo遗传风险模型，分为低风险（0分）、中风险（1分）和高风险（≥2分）三个层级，不同风险组的中位OS和3年OS率差异显著。同时，多变量分析确定了男性、继发性AML、不良核型、KMT2Ar、TP53突变、KRAS突变和IDH2野生型是OS的独立预后因素，据此构建的HR加权风险模型也呈现出明显的风险分层。

Mayo预后模型与ELN 2024遗传风险模型的比较：与ELN 2024遗传风险模型相比，Mayo遗传风险模型在高风险与中风险、中风险与低风险组间的区分度更显著，且考虑3年OS率时，Mayo模型的AUC和AIC表现更优。
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图2. Mayo遗传风险模型与欧洲白血病网(ELN) 2024模型的比较

Mayo遗传风险模型的验证：在MD安德森癌症中心的117例患者和芝加哥大学的117例患者两个外部队列中对Mayo遗传风险模型进行验证，结果显示该模型在不同队列中均能有效区分不同风险组的患者的OS，进一步证明了模型的可靠性。
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图3. 接受Ven-HMA治疗的新诊断AML患者的OS率，根据治疗反应进行分层

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图4. 接受Ven-HMA治疗的新诊断AML患者达到CR或无CRi计数恢复的Mayo遗传风险模型

总体而言，本研究针对接受Ven-HMA治疗的新诊断 AML患者，成功构建并验证了Mayo遗传风险模型，该模型综合考虑了治疗前遗传因素和治疗反应，能更精准地预测患者生存和复发风险，优于ELN 2024风险模型。研究明确了影响治疗反应和生存的关键因素，如特定基因突变、核型和MRD状态等，为临床实践提供了重要的预后工具，有助于指导个性化治疗决策，改善患者管理和预后。未来研究可进一步纳入更多MRD信息及开展前瞻性研究，以进一步完善风险模型，提升其临床应用价值。

参考文献

Gangat N, Elbeih A, Ghosoun N, et al. Mayo Genetic Risk Models for Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia Treated With Venetoclax+ Hypomethylating Agent[J]. American journal of hematology, 2024.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda