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【CSCO MM圆桌派第十期】MM诊疗指南的变与不变：更新趋势下的临床应对策略（上篇）

01月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近20年来，多发性骨髓瘤（MM）治疗领域出现了划时代的进步。随着免疫调节剂（IMiD）、蛋白酶体抑制剂（PI）的引入，患者的治疗疗效明显提高，生存期显著延长，目前上述两类药物以及自体造血干细胞移植（ASCT）已成为MM治疗的基石。同时还有新的药物和治疗手段仍在不断涌现，都对临床规范化诊疗提出了新的要求和挑战。因此，MM诊疗指南需要不断更新，以适应快速变化的治疗环境，并为患者提供最佳的治疗方案。

在此背景下，由中国临床肿瘤学会（CSCO）与肿瘤资讯联袂推出的【CSCO MM圆桌派·第十期】顺利举行。本期特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵教授、哈尔滨血液病肿瘤研究所贡铁军教授、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）安刚教授作为会议嘉宾，海南省肿瘤医院田浴阳教授担任特邀主持，围绕国内外MM诊疗指南差异、临床实践中指南的参考与应用、MM最新治疗进展以及CSCO骨髓瘤专家委员会成立等方面进行深入探讨。【肿瘤资讯】特将讨论内容分成“上”、“下”两篇。本文为“上”篇，将详细探讨国内外MM诊疗指南的差异以及高危患者的分层标准和风险评估体系，分析这些差异如何影响临床实践中的治疗策略选择。

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MM诊疗指南的更新趋势与国内外指南差异

田浴阳教授：国内外MM诊疗指南存在哪些差异？以及如何反映了不同国家和地区在MM诊疗上的特点和需求？

马军教授

几十年前，由于药物匮乏，血液肿瘤领域几乎是陷入了无医可寻、无药可治的困境。然而，近二十年间，单克隆抗体、双特异性抗体、细胞治疗、免疫治疗等新型治疗方法不断涌现，血液肿瘤治疗取得了显著进展。

在这一进程中，美国临床肿瘤学会（ASCO）指南和英国血液学会（BSH）指南率先出现，引领了指南的制定和编写。如今，国外肿瘤领域相关诊疗指南日益规范且数量剧增。中国的指南发展也经历了从缓慢发展到逐渐加速的过程。以中国临床肿瘤学会（CSCO）指南为例，其涵盖了血液肿瘤的多个领域，CSCO指南的制定过程严谨，有超40位专家审核及MDT团队参与。

在临床实践中，诊疗指南有助于实现规范化、精准化及个体化治疗，但临床医生不能完全依赖指南，而应结合中国的具体国情。中国的原创药物数量有限，新药临床试验的数量也相对不足，这导致临床实践往往落后于指南一到两年。但令人欣慰的是，近年来中国已经开始将未上市的药物纳入二级、三级循证或临床试验，这无疑是一个积极的信号。此外，在临床试验中，当医生对治疗方案缺乏足够把握时，可以通过医生、伦理委员会以及MDT团队的共同决策来确定最佳方案。需要明确的是，指南和共识并非限制医生的绝对规范。

在中国，规范化诊疗的重要性不言而喻。未来，在制定指南和共识时，应更加广泛地参考国内外的文献资料，紧密结合国内的实际情况和真实世界研究，以实现中国诊疗水平与国际的接轨，从而让更多的患者受益。

邱录贵教授

临床诊治指南是开展规范化治疗的重要范本，基于循证医学依据指导临床诊疗。国际上，肿瘤领域最具影响力的指南主要有美国NCCN指南和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南。NCCN指南更新迅速，从一年一版发展到一年多版，能够快速跟进临床试验结果，但这也导致其稳定性不足，且商业化趋势明显。ESMO指南则一般两到三年更新一次，循证医学依据更充分，对临床诊治的稳定性和持续性更好，但一些创新的疗法无法及时更新。

在中国，MM领域已发布多个相关诊疗指南。最早的是由中国医师协会血液分会制定的MM诊治指南，由黄晓军院士牵头，大约两到三年更新一次，今年已更新了最新版本并发表在《中华内科杂志》上。CSCO指南则以口袋书形式呈现，便于临床应用，近年来更新频率为一年一次，紧跟最新进展。2025年，CSCO骨髓瘤浆细胞疾病指南将单独成册，目前正为更新做准备，预计于2025年4月发行。

此外，CACA血液肿瘤专委会制定的MM诊治指南今年已完成第二次更新，首版于2022年发布。该指南内容详尽，诊疗路径规范，从患者诊断所需检查、结果解读、预后临床分期与分层，到一线、二线、三线治疗，再到疗效评估、微小残留病监测、随访管理及并发症处理等方面，都进行了细致描述，适合一线临床医生作为诊疗规范和路径使用。

中国指南与欧美指南总体相似，都基于循证医学制定，但不同点在于，中国地域广阔，经济社会发展不平衡，导致在治疗方案推荐上存在差异。例如，NCCN指南一线优先推荐的四药联合治疗方案，在中国难以广泛推广，能较好推广经典的VRD标准方案已属不易。因此，中国指南保留了一些在国外已非重点推荐或不再推荐的方案，如以沙利度胺为基础的方案，以及硼替佐米联合细胞毒性药物的PAD方案、BCD方案等，以满足经济欠发达地区患者和医生的需求，使指南更具普适性。在CAR-T细胞治疗方面，美国NCCN指南已批准其用于一线治疗后早线复发患者，但中国由于缺乏自主循证医学依据，目前正在开展伊基奥仑赛注射液的二、三线临床试验且尚未有结果，因此中国指南虽提及该治疗选择，但不会将其作为确切推荐。

目前，中国在前瞻性随机对照的三期临床研究等高等级循证医学依据方面相对不足，这是CSCO骨髓瘤专家委员会未来需要重点开展的工作，以获得国内数据指导指南更新。总体而言，不同指南各具特点和风格，都能为临床规范化诊疗提供重要参考和应用价值。

田浴阳教授：对于MM患者的分层标准和风险评估体系，国内外指南是否存在差异？这些差异如何影响高危患者的界定和相应治疗策略的选择？

安刚教授

MM患者的生存期存在显著差异，从不足三年到十年以上不等。因此，临床上常将MM患者分为高危和低危两类。对于低危患者，因其肿瘤细胞相对惰性，可带瘤生存，可能无需迫切追求深度缓解；而高危患者由于肿瘤细胞生长速度快，难以带瘤生存，必须尽可能地清除肿瘤细胞，实现深度缓解。今年，本团队在邱录贵教授牵头下编写的《高危多发性骨髓瘤诊断与治疗中国专家共识（2024年版）》，建议对于高危MM患者，尽可能根除肿瘤克隆，获得并维持骨髓内外MRD阴性。

然而，明确划分高危和低危患者并非易事，目前主要依据生存期来判断。在中国，适合移植的患者若预估生存期少于3年则为高危，若少于2年则为超高危。对于不适合移植的老年患者，生存期少于2年也被认定为高危。国外骨髓瘤治疗水平相对较高，部分国家患者整体生存情况较好，其高危患者的生存期界定可能延长至3~5年。鉴于中国患者目前生存期超过10年的相对较少，且治疗水平与国外存在差距，因此现有的时间定义在中国具有一定的合理性。

目前在对高危患者进行区分时，仍存在诸多争议，也存在多种不同的危险度分层体系，而不同体系对患者危险程度的判定结果可能大相径庭。例如ISS分期、修正的R-ISS分期、R2-ISS分期、NCCN指南分期和mSMART分期，以及我国提出的MPSS分期等。其中，中国相关指南中特别提出了“静态高危”和“动态高危”的概念。而Mayo的mSMART分层体系较为独特，3.0版本认为只要存在1q21即为高危患者，而中国1q21患者比例高达50%，这会导致大量患者被判为高危，这样看并不合理。今年mSMART分层体系进行了较大调整，更新到4.0版本，其判定高危的标准包括Del（17p）和或TP53突变，IgH重排如t(4；14)，t（14；16），t（14；20）须同时伴有1号染色体的异常，且Del（1p）需要双等位缺失、Gain/Amp(1q)须同时合并Del（1p）方可定义为高危遗传学异常。但这一版本缺乏充分的循证医学证据，且在中国，1p检测在很多地方并未普及，完全参考该体系存在困难。

图1.《高危多发性骨髓瘤诊断与治疗中国专家共识（2024年版）》中对高危MM的定义

此外，国际骨髓瘤工作组（IMWG）即将推出新的高危分层体系，虽尚未发布，但在ASCO的Educational Book中已有提及。该体系将患者分为超高危和高危两类，超高危的判定标准为两个P53基因失活（包括突变和缺失）、存在两个以上高危细胞遗传学异常、循环浆细胞≥2%、髓外病变、原发难治、缓解期＜12个月等；高危的判定标准为单个P53基因缺失或突变，同时伴有其他高危遗传学异常，或循环浆细胞处于低肿瘤负荷（流式细胞仪检测＜0.07%）且符合其他高危因素但未达到超高危标准。

表2. 当前的分层系统，其中关于高危MM的定义、生存期，优缺点

综上所述，不同的危险度分层体系在高危患者的界定上差异显著，对于高危遗传学异常的定义及相关Cut-off值也各不相同。在临床实践中，针对MM患者的分层标准和风险评估体系，仍有大量工作需要开展和完善。

贡铁军教授

目前，MM的预后评估仍存在局限性，尚未形成一个适用于所有患者的分层体系。MM治疗的关键在于筛选出高危患者并给予针对性治疗。然而，在治疗过程中，患者的克隆演变和病情进展可能受到治疗压力或其他因素的影响。近年来，随着新药的应用，克隆演变的情况有所变化，尤其是那些早期复发或疗效不佳的“功能性高危”患者，即使接受强化治疗，仍可能复发。针对这一问题，目前的研究方向是尝试将免疫治疗作为一线方案，并探索在疾病早期阶段，将免疫化疗置于ASCT之前，以实现深度缓解。这种策略不仅有助于患者在早期获得更好的治疗效果，还能为后续治疗争取时间和机会。随着免疫治疗的快速发展，未来有望克服高危患者的治疗难题。

邱录贵教授

首先，患者的预后不仅取决于肿瘤本身的特点，还受到多方面因素的影响。患者自身状况，诸如年龄、体能状态，在现有分层体系中常未被纳入考量。以高龄老年患者为例，其往往具有较差的预后，然而这一高危不良预后因素却未在现行体系内得到体现，此外，患者的合并症情况同样关键。

其次，经济社会因素对患者预后影响显著。这包括治疗条件、药物可及性、患者支付能力，以及患者能否接受系统规范治疗等。同时，患者及家属的依从性，还有临床医生对疾病的诊治水平，都对预后有显著影响。故而，要准确判断患者预后，需从静态、动态及多维度视角综合考量，尽管这一过程较为复杂。

不同的预后分层体系之所以存在差异，是因为它们基于不同临床研究的回顾性分析结论。例如，ISS分期诞生于化疗时代，研究人员通过对数十个临床试验、一万多例患者的分析，筛选出两个简单实用的预后因素：β2微球蛋白，可大致反映肿瘤负荷；血清白蛋白水平，能在一定程度上体现病人体能状态。这种简洁的预后分层模式，在发展中国家具有较高的推广价值。不过，ISS分期的缺陷在于未涵盖细胞遗传学信息。之后提出的R-ISS分期，基于PI和IMiD相关临床研究成果进行修订，纳入了部分遗传学因素。此外，不同治疗模式下，预后因素也有所不同。多项研究，包括本团队的研究均证实，以硼替佐米为基础的治疗中，原本被视为高危因素的t（4；14）转变为中等危险因素。未来，在四药联合治疗模式下，预后特点或许会再次改变。IMWG对高危的定义也做出调整，从回顾性研究来看，当患者生存期＜5年，便被认定为高危，前提是患者整体生存期超过10年。但在中国，患者中位总生存期远低于10年，因此在《高危多发性骨髓瘤诊断与治疗中国专家共识（2024年版）》中仍以生存期＜3年作为高危因素的定义标准。

另外，预后分层需动态观察。部分患者在诊断时并无高危因素，但因机体对药物代谢情况或其他未知原因，可能出现原发耐药、治疗无反应，或者在治疗后短期内复发（如1/2年内），这类患者属于“功能性高危”。尽管我们在识别这类患者方面开展了一些研究工作，但目前这些方法大多停留在研究阶段，难以在临床广泛推广。例如，动态克隆演变监测，虽然有助于我们深入理解疾病，识别那些在缓解后一年内病情进展、生存期不足半年的功能性高危患者，但因其操作复杂，临床普及存在困难。我们期望未来能研发出更简便、可临床推广的方法来识别这类患者。

从临床实践角度出发，动态监测并非一定需要复杂手段。一方面，关注患者诊断时疾病是否具有侵袭性，以及经过诱导治疗后能否获得深度治疗反应。若患者疾病具有侵袭性且无法获得深度治疗反应，其预后通常较差。另一方面，在维持治疗阶段持续进行疗效监测，通过监测疾病状态早期发现异常。回顾性分析表明，无论老年还是年轻患者，若从诊断到复发的时间在一年半以内，即为高危患者，这是不良预后的重要因素。因此，通过动静结合、多维度的方式，才能对患者进行更精准的预后分析。在与患者沟通时，不能仅强调疾病本身因素，还应着重说明患者自身因素对预后的影响。在临床试验中，我们往往对这些因素重视不足，而实际上年龄、体能状态、治疗依从性以及能否接受系统规范治疗等，都会极大地影响患者预后。同时，医生也需要不断提升自身的诊治水平与能力，通过综合考量各方面情况，实现对患者的精准治疗。