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重磅综述：一文梳理含卡非佐米和CD38单抗的四联疗法用于MM一线治疗的临床进展

01月15日

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来源：肿瘤资讯

近年来，多发性骨髓瘤（MM）患者的生存率有所提升，但MM仍是一种无法完全治愈的疾病。实现深度缓解，尤其是微小残留病灶（MRD）阴性，对改善患者生存至关重要。目前，含卡非佐米和CD38单抗的四联疗法（Isa/Dara-KRd）已在临床试验中展现出良好疗效，可诱导患者深度缓解，且安全性可控，有望为新诊断MM（NDMM）患者提供更有效的治疗选择。近期，Annals of Hematology杂志发表了一项综述，总结了NDMM患者使用Isa/Dara-KRd四联疗法的临床结局。【肿瘤资讯】现将研究结果整理如下，以飨读者。

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为全面评估Isa/Dara-KRd方案的治疗结局，研究人员进行了系统的文献筛选工作。通过检索PubMed 数据库以及美国血液学会、欧洲血液学协会等多个专业会议网站，搜索时间范围为2017年1月至 2024年6月，检索词围绕Isa-KRd、Dara-KRd与 NDMM相关组合。筛选标准为使用Isa-KRd或 Dara-KRd治疗NDMM的临床研究，排除综述、病例报告、回顾性研究、临床前研究以及未针对 NDMM患者的文章。最终从PubMed检索到的40 篇文章中筛选出11篇，从会议网站的48篇摘要中筛选出26篇纳入研究。

表1. NDMM患者的Isa/Dara-KRd联合治疗相关研究

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缓解深度

Isa/Dara-KRd疗法在诱导 NDMM 患者深度缓解方面效果显著，特别是在实现MRD阴性方面表现突出，且在适合或不适合移植的NDMM患者中均显示出一致的疗效。

在适合移植的NDMM患者中进行的3期IsKia试验中，Isa-KRd与KRd的10^-5水平下MRD阴性率分别为77%与67%（P=0.049），在10^-6水平下分别为67%与48%（P<0.001）。MASTER 试验中，使用Dara-KRd诱导联合ASCT以及以MRD为指导的巩固治疗，患者在10^-5和10^-6水平的MRD阴性率分别为 81%和71%。

在未接受ASCT的患者中，四联疗法同样能诱导较高的MRD阴性率。例如GEM2017FIT 研究中，老年、体能状态良好且不适合移植的NDMM患者接受Dara-KRd治疗后，在10^-5水平的MRD阴性率为79%，显著高于KRd组的69%和VMP-Rd组的32%；在10^-6水平下，Dara-KRd组MRD阴性率为75%，KRd组为59%，VMP-Rd组为24% 。

表2. 接受ASCT的NDMM患者中Isa/Dara-KRd药物联合治疗的有效性

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表3. 未接受ASCT的NDMM患者中Isa/Dara-KRd药物联合治疗的有效性

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高危患者

高危NDMM患者的治疗一直是临床难题，Isa/Dara-KRd 疗法为这一群体带来了新希望。在MASTER试验中，Dara-KRd治疗后，0、1、≥2个HRCA患者在10^-5水平的MRD阴性率分别为78%、86%和79%，并且患者的PFS和OS得到了显著延长，3年PFS率分别为 88%、79%和50%，3年OS率分别为94%、92%和75%。IFM2018-04试验中，高危适合移植患者接受Dara-KRd串联ASCT治疗，≥CR率达到81%，维持治疗前在10^-5和10^-6水平的MRD阴性率分别为97%和94%，30个月的PFS率和OS率分别为80%和91%。即使对于不适合移植的高危患者，该疗法也能取得较好效果，如GMMG-CONCEPT试验中，这部分患者接受Isa-KRd治疗后，≥CR率为58%，在10^-5水平的 MRD阴性率为54% 。

移植相关结局

Isa/Dara-KRd方案的良好疗效使得前期移植的必要性受到关注。部分研究表明，该方案可使患者延迟或避免移植。在UC-IRB17-1097 研究中，患者接受Dara-KRd治疗且未进行ASCT，其MRD阴性率、1年持续MRD阴性率、CR率和ORR与接受KRd联合ASCT治疗的患者相当。MANHATTAN试验纳入了不适合移植和延迟移植的患者，多数患者在接受Dara-KRd治疗后延迟了移植，且在治疗结束时，MRD阴性率达到71% 。SKylaRk试验中，多数患者延迟了可选的ASCT，在接受8个周期的Isa-KRd治疗后，患者的ORR为100%，≥CR率为 65%，在10^-5水平的MRD阴性率为72% 。

安全性结果

在安全性方面，将CD38单抗添加到KRd方案中未引起意外或新的安全风险。患者所经历的不良事件与各药物已知的毒性特征相符。常见的不良事件包括输注部位反应、血液学和非血液学不良事件等。在血液学方面，表现为中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、贫血、血小板减少和白细胞减少等；非血液学方面，主要有疲劳、骨痛、皮疹和上呼吸道感染等。重要的是，该疗法并未增加心脏毒性风险，在各项临床试验中，心脏毒性相关的严重不良事件发生率较低。

表4. 接受ASCT的NDMM患者接受Isa/Dara-KRd联合治疗的安全性

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表5. 未接受ASCT的NDMM患者接受Isa/Dara-KRd联合治疗的安全性

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总结

Isa/Dara-KRd四联疗法作为NDMM患者的一线治疗中展现出令人鼓舞的疗效和良好的安全性。该疗法能够诱导患者深度缓解，且在高危患者群体中优势明显，为那些预后较差的患者带来了生存改善的希望。同时，该疗法在一定程度上改变了移植在治疗中的地位，使部分患者能够延迟或避免移植，为治疗策略的选择提供了更多灵活性。

然而，目前该疗法仍存在一些待解决的问题。一方面，缺乏头对头的临床试验数据，难以明确该四联疗法与其他治疗方案的优劣，无法精准确定其在NDMM治疗中的最佳地位。另一方面，关于MRD 阴性评估的最佳时间点尚未明确，这影响了基于MRD的治疗决策制定。此外，该疗法作为前期免移植治疗策略的潜在作用也需要更多研究来证实。未来，应开展更多高质量的临床试验，深入探究该疗法的最佳应用方式，包括治疗方案的优化、患者的精准分层以及与其他治疗手段的联合应用等，以进一步提升NDMM患者的治疗效果，为患者带来更多获益。相信随着研究的不断深入，Isa/Dara-KRd四联疗法将在NDMM治疗领域发挥更大的作用，推动该疾病治疗水平的持续进步。

参考文献

Costa L J, Gay F, Landgren O, et al. Evolution of frontline treatment for multiple myeloma: clinical investigation of quadruplets containing carfilzomib and anti-CD38 monoclonal antibodies[J]. Annals of Hematology, 2025: 1-23.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda