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十邑论坛第277期 | 精准狙击：早期驱动基因阳性非小细胞肺癌的靶向治疗时代

01月14日

来源：肿瘤资讯

由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的欧洲肿瘤内科学（ESMO）研究。本期十邑论坛特别邀请巴塞罗那克利尼克医院的Laura Mezquita教授就“致癌基因成瘾的早期非小细胞肺癌：当前标准、争论和未解决的问题”这一主题进行了深入探讨。【肿瘤资讯】特邀泉州市第一医院洪燕妮教授进行相关研究解读。

洪燕妮解读

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洪燕妮

副主任医师

福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员会委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员会委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员

早期NSCLC治疗格局：挑战与希望并存

早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，即使是IB期或II期，也面临着较高的复发风险，因此治疗策略需要根据肿瘤分期进行个体化制定。对于可切除的肿瘤，主要指IB-IIIA期，新辅助治疗成为重要的治疗选择。而对于不可切除的肿瘤，则需采用放化疗，并在之后进行巩固治疗。传统化疗曾是早期NSCLC的标准治疗方法，但其对生存期的改善程度有限。

随着医学的进步，免疫治疗为NSCLC治疗带来了新的希望，例如在NADIM研究中，围手术期治疗中加入纳武利尤单抗可显著改善患者的长期生存获益。PACIFIC研究也证实，对于不可切除的III期NSCLC患者，在同步放化疗后进行度伐利尤单抗巩固治疗，可以带来总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的获益。AEGEAN研究也证实度伐利尤单抗联合新辅助化疗+术后度伐利尤单抗辅助治疗可显著改善可切除NSCLC患者的无事件生存期（EFS）和病理学完全缓解（pCR）。

精准狙击：靶向治疗引领早期驱动基因阳性NSCLC治疗新时代

晚期NSCLC的成功经验促使我们将靶向治疗应用于早期阶段，旨在更早地阻断癌基因驱动，并预防耐药性的产生。EGFR和ALK是目前研究较为深入的两个靶点。

EGFR突变阳性NSCLC的靶向治疗主要集中在奥希替尼的应用上。既往一代EGFR-TKI药物作为术后辅助治疗的临床试验结果并不理想，仅有两项研究在DFS方面取得阳性结果，且均未观察到OS获益（图1）。奥希替尼的出现改变了这一现状。ADAURA研究证实，奥希替尼辅助治疗可显著改善IB-IIIA期EGFR突变阳性NSCLC患者的DFS，无论患者是否接受过术后辅助化疗，且IIIA期患者获益更显著（图2，3）。此外，奥希替尼还能有效降低颅内复发率，改善中枢神经系统无病生存期（DFS）。

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图1.EGFR-TKI既往研究结果

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图2. ADAURA研究DFS结果

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图3. ADAURA研究OS结果

奥希替尼在新辅助治疗中的作用也得到了初步探索。一项研究结果显示，奥希替尼可有效缩小肿瘤，客观缓解率（ORR）达71%，但主要病理缓解率（MPR）仅为11%（图4）。另一项研究显示MPR为15%，但结果为阴性（图5）。有趣的是，转化研究发现RBM10功能缺失突变与奥希替尼耐药相关，强调了临床试验中收集样本进行转化研究的重要性。

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图4. 新辅助治疗主要结果

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图5.新辅助治疗的主要结果

ALK阳性NSCLC的治疗也取得了重要进展，阿来替尼的应用为早期患者带来了新的选择。ALINA研究是一项III期随机研究，评估了阿来替尼用于IB（≥4cm）-IIIA期ALK阳性NSCLC患者的术后辅助治疗效果。研究结果显示，阿来替尼辅助治疗2年可显著改善DFS，且优于含铂双药化疗（图6）。此外，阿来替尼对中枢神经系统的保护作用也得到了证实，阿来替尼组的中枢神经系统DFS显著优于化疗组，脑部进展发生率更低（图7）。ALNEO研究则评估了阿来替尼在新辅助治疗中的作用。结果显示，阿来替尼可有效诱导肿瘤缩小，并获得更高的MPR（图8）。目前，阿来替尼已获得FDA和EMA批准用于IB-IIIA期、未曾接受过辅助化疗的ALK阳性NSCLC患者的辅助治疗，治疗时长为2年。然而，阿来替尼辅助治疗的最佳时长仍需更多数据和长期随访来确定。阿来替尼也正在围手术期和巩固治疗等其他情况下进行评估，以探索其更广泛的应用前景。

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图6. ALINA研究DFS结果

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图7. ALINA研究DFS结果

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图8. ALNEO研究设计和主要结果

除EGFR和ALK外，其他驱动基因阳性NSCLC的靶向治疗也正在研究中，例如LCMC LEADER研究和NAUTIKA研究等多中心研究正在评估不同驱动基因及相应靶向治疗的疗效。

巩固治疗：探索最佳方案，力求长期获益

对于接受放化疗后的NSCLC患者，既往的标准治疗方法是采用度伐利尤单抗进行巩固治疗。然而，PACIFIC研究的亚组分析显示，EGFR突变阳性患者接受度伐利尤单抗巩固治疗的获益并不明确，且存在较高的免疫相关毒性发生率，因此目前不推荐使用（图9）。

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图9. PACIFIC研究结果

LAURA研究评估了奥希替尼在EGFR敏感突变的III期不可切除NSCLC患者中的巩固治疗作用。该研究纳入了216例接受根治性放化疗后未出现疾病进展的EGFR敏感突变的III期不可切除NSCLC患者，按2:1的比例随机分配至奥希替尼组或安慰剂组进行巩固治疗。研究结果显示，奥希替尼组的中位PFS为38.9个月，显著优于安慰剂组的7.3个月（HR=0.19）（图10）。奥希替尼还能降低脑部进展发生率。

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图10. LAURA研究PFS结果

尽管LAURA研究的结果令人鼓舞，但仍需确定奥希替尼巩固治疗的最佳持续时间，并需要更成熟的OS数据。HORIZON研究正在评估其他驱动基因阳性NSCLC患者的巩固治疗策略，并收集血液样本和组织样本进行进一步研究。

前路漫漫：未解之谜与未来展望

尽管早期驱动基因阳性非小细胞肺癌的治疗取得了显著进展，但仍存在诸多未解决的问题。例如，患者的选择需要多学科综合判断，并完善信息收集，包括影像学检查和生物标志物检测，才能制定最佳的个体化治疗方案。此外，新辅助治疗、辅助治疗和巩固治疗各有优缺点，需要权衡利弊，个体化制定治疗方案。化疗在辅助治疗中的作用、长期靶向治疗的安全性、最佳治疗时长等问题也亟待更多研究来明确。

生物标志物在治疗决策中扮演着重要角色，包括风险分层、监测治疗反应和检测疾病的早期进展。未来需要进一步研究生物标志物是否能够指导治疗的升级或降级，例如能否根据MRD等生物标志物调整治疗方案。

此外，目前许多针对驱动基因阳性NSCLC的辅助或新辅助治疗的临床试验都是II期、单臂、小样本设计，存在研究终点、样本量、分期和治疗持续时间等方面的差异。未来需要考虑如何针对这些新的替代疗法或药物在小型患者群体中开展III期随机对照研究，并在科学性和可行性之间取得平衡。

靶向治疗的应用为早期驱动基因阳性NSCLC患者带来了新的希望。随着研究的深入和数据的积累，我们将能够更好地理解这些治疗策略的疗效和安全性，并制定更精准的个体化治疗方案。生物标志物的研究和新型临床试验设计的探索将进一步推动该领域的进展，最终改善患者的预后。

大家可以自行下载对应幻灯，再配合本音频听，效果更好。

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责任编辑：Kingsley
排版编辑：xiaodong