岁末年终，寒意渐浓，一年即将画上句点。在这个收获与总结的季节里，血液肿瘤领域依然硕果累累。本期汇集了NEJM、Nature Medicine、Blood等顶级期刊的精彩研究，从CAR-T细胞治疗到新型靶向药物，让我们一起回顾过去一个月内血液学领域的重大突破与创新成果。
NEJM
Obecabtagene Autoleucel in Adults with B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia
Obecabtagene Autoleucel在成人B细胞急性淋巴细胞白血病患者中的应用
CAR-T细胞疗法在复发/难治性B细胞恶性肿瘤治疗中展现出良好效果，但现有的CAR-T产品在成人B-ALL患者中普遍存在较高的免疫相关毒性。为此，Roddie等开展了一项多中心1b-2期研究（FELIX研究），评估一种采用中等亲和力CAR结构的新型CAR-T细胞产品obecabtagene autoleucel（obe-cel）的安全性和有效性。该研究共纳入153例18岁及以上的复发/难治性B-ALL患者，其中127例接受了至少一次obe-cel输注。研究的主要终点是评估2A队列（94例患者）中的总缓解率（ORR）。
在中位随访20.3个月后，2A队列的ORR达77%，完全缓解（CR）率为55%，血细胞计数不完全恢复的CR率为21%。在所有接受输注的患者中，中位无进展生存期（PFS）为11.9个月，6个月和12个月的PFS率分别为65.4%和49.5%；中位总生存期（OS）为15.6个月，6个月和12个月的OS率分别为80.3%和61.1%。在安全性方面，3级或以上的细胞因子释放综合征（CRS）发生率为2.4%，3级或以上的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率为7.1%。
结论：Obe-cel在复发/难治性B-ALL成人患者中展现出较高的持久缓解率和较低的免疫相关毒性，特别是在骨髓肿瘤负荷较低的患者中表现更好。这项研究为此类患者提供了一种新的治疗选择。
Nature Medicine
Cytokine-mediated CAR-T therapy resistance in AML
细胞因子介导的AML CAR-T细胞治疗耐药性研究
急性髓系白血病（AML）是一种进展迅速的恶性肿瘤，传统化疗效果欠佳，尤其是对复发难治患者。虽然CAR- T细胞治疗在B细胞恶性肿瘤中取得显著疗效，但在AML中疗效并不理想。针对这一问题，Bhagwat等研究人员开展了一项自体抗CD123 CAR-T细胞治疗的临床试验，共纳入12例复发/难治性AML患者。研究结果显示，90.4%的患者可成功制备靶向CD123+细胞的CAR-T细胞。在治疗过程中，83.3%的患者出现CRS，25%的患者达到临床缓解。
研究团队通过深入机制研究发现，在细胞治疗过程中会分泌大量髓系支持性细胞因子，这些因子通过JAK/STAT等激酶信号通路促进AML细胞存活，最终导致CAR-T细胞功能耗竭。这种细胞因子介导的耐药机制是AML特有的，在B细胞恶性肿瘤中并未观察到类似现象。研究还发现，使用JAK1/2抑制剂芦可替尼可以阻断这种耐药机制，提示联合治疗的潜在价值。
图2：细胞因子促进AML对CAR-T细胞的抵抗
结论：虽然AML患者可以成功制备自体CAR-T细胞，但治疗伴随高发的细胞因子释放综合征和较差的临床疗效。将CAR-T细胞治疗与细胞因子信号抑制剂联合使用可能会增强AML的免疫治疗效果，从而改善患者预后。
Blood
Sustained Benefit of Zanubrutinib vs Ibrutinib in Patients With R/R CLL/SLL: Final Comparative Analysis of ALPINE
在复发/难治性CLL/SLL患者中泽布替尼相比伊布替尼的持续获益：ALPINE研究的最终比较分析
BTK抑制剂在慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗中发挥重要作用。此前的ALPINE研究已证实泽布替尼在复发/难治性CLL/SLL患者中比伊布替尼具有更好的疗效，但需要更长期随访来评估这种获益是否能持续。Brown等开展了这项III期随机对照试验的最终分析，共纳入652例患者随机分配接受泽布替尼（n=327）或伊布替尼（n=325）治疗。
研究结果显示：①在中位随访42.5个月后，泽布替尼组的PFS获益持续优于伊布替尼组（HR: 0.68 [95% CI, 0.54-0.84]），在del（17p）/TP53突变的高危患者中这种获益更为明显（HR: 0.51 [95% CI, 0.33-0.78]）。②ORR方面，泽布替尼组也持续高于伊布替尼组（85.6% vs 75.4%）。③安全性方面，泽布替尼组的心脏不良事件发生率较低（25.9% vs 35.5%），特别是房颤/房扑的发生率明显降低（7.1% vs 17.0%）。值得注意的是，泽布替尼组未发生心脏相关死亡，而伊布替尼组有6例。
结论：该研究证实了泽布替尼在长期随访中持续展现出比伊布替尼更好的疗效，同时具有更好的心脏安全性特征，为复发/难治性CLL/SLL患者提供了一个更优的治疗选择。
Haematologica
IKZF1 gene deletions drive resistance to cytarabine in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia
IKZF1基因缺失导致B细胞前体急性淋巴细胞白血病对阿糖胞苷产生耐药性
目前儿童B细胞前体急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL）的治疗取得了显著进展，约95%的患者可以获得治愈。然而，约10%~15%携带淋巴细胞转录因子IKZF1基因缺失的患者预后较差。在约80%的IKZF1缺失相关复发病例中，从诊断到复发阶段都保留了IKZF1缺失克隆，提示IKZF1功能缺失可能导致治疗耐药。
为深入研究IKZF1缺失如何影响现代治疗方案中各种药物的疗效，来自荷兰Princess Máxima儿童肿瘤中心的Vervoort等人开展了一项系统研究。研究团队通过CRISPR/Cas9基因编辑和药物干预两种方法，在BCP-ALL细胞系和患者来源的异种移植模型中模拟IKZF1功能缺失，并比较了对各种化疗药物的反应。
研究发现：①IKZF1缺失会导致对阿糖胞苷（AraC）产生显著耐药性。②深入机制研究表明，这种耐药性部分归因于核苷转运体hENT1表达降低，导致细胞对药物的摄入和结合减少。③IKZF1缺失会导致髓系恶性肿瘤中已知的治疗耐药驱动因子Evi1的mRNA表达升高。④通过激酶靶向CRISPR/Cas9筛选，发现抑制介导激酶CDK8/19或酪蛋白激酶2可以恢复白血病细胞对AraC的敏感性。⑤在临床队列研究中发现，携带IKZF1缺失的患者在含AraC的巩固治疗阶段，其微小残留病灶（MRD）清除率显著低于未携带IKZF1缺失的患者。
研究结论表明，IKZF1缺失通过多重机制导致BCP-ALL对AraC产生耐药性。这类高风险患者可能从替代性抗代谢药物或使白血病细胞重新对AraC敏感的靶向治疗中获益，为改善这类患者的预后提供了新的治疗策略。
Leukemia
Epcoritamab in relapsed/refractory large B-cell lymphoma: 2-year follow-up from the pivotal EPCORE NHL-1 trial
Epcoritamab在复发/难治性大B细胞淋巴瘤中的应用：关键性EPCORE NHL-1试验的2年随访结果
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）虽然前期治疗有效的患者预后良好，但对于复发/难治性患者，特别是移植失败或不适合移植的患者预后较差。为此，Thieblemont等人开展了一项评估CD3xCD20双特异性抗体Epcoritamab在复发/难治性LBCL患者中疗效和安全性的研究。这项EPCORE NHL-1试验纳入157例至少接受过两线系统治疗的LBCL患者，中位随访25.1个月。所有患者皮下注射Epcoritamab，在1-3个28天周期内每周一次给药，第1个周期采用剂量递增方案。主要疗效指标包括ORR、CR、PFS和OS。
研究结果显示，ORR为63.1%，CR率为40.1%。24个月PFS率和OS率分别为27.8%和44.6%。获得完全缓解的患者中，估计64.2%在24个月时仍维持CR。在119例可评估MRD的患者中，45.4%达到MRD阴性。不良反应主要包括CRS（51.0%）、发热（24.8%）、疲劳（24.2%）和中性粒细胞减少（23.6%）。
结论：Epcoritamab单药治疗在复发/难治性LBCL患者中显示出持久的深度缓解，包括高比例的MRD阴性，且安全性可控。这些结果支持Epcoritamab在这类预后不良患者中的应用前景。
[1] Roddie C, Sandhu KS, Tholouli E, et al. Obecabtagene Autoleucel in Adults with B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2024;391(23):2219-2230. doi:10.1056/NEJMoa2406526
[2] Bhagwat AS, Torres L, Shestova O, et al. Cytokine-mediated CAR T therapy resistance in AML. Nat Med. 2024;30(12):3697-3708. doi:10.1038/s41591-024-03271-5
[3] Brown JR, Eichhorst B, Lamanna N, et al. Sustained benefit of zanubrutinib vs ibrutinib in patients with R/R CLL/SLL: final comparative analysis of ALPINE. Blood. 2024;144(26):2706-2717. doi:10.1182/blood.2024024667
[4] Vervoort BMT, Butler M, Grünewald KJT, et al. IKZF1 gene deletions drive resistance to cytarabine in B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2024;109(12):3904-3917. Published 2024 Dec 1. doi:10.3324/haematol.2023.284357
[5] Thieblemont C, Karimi YH, Ghesquieres H, et al. Epcoritamab in relapsed/refractory large B-cell lymphoma: 2-year follow-up from the pivotal EPCORE NHL-1 trial. Leukemia. 2024;38(12):2653-2662. doi:10.1038/s41375-024-02410-8
排版编辑：Mathilda
苏公网安备32059002004080号
