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同属 EGFR 突变，这一突变开始「自立门户」，为什么？

2023年05月30日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR 突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的经典靶点。针对 EGFR 突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）问世后，国内外各大指南均将晚期 NSCLC 中「EGFR 敏感突变」作为独立分子分型进行治疗推荐。

自 2021 年起，指南逐步开始将 EGFR 突变进行细分，EGFR 20 外显子插入（ex20ins）突变被单独列出：

●指南为何将 EGFR ex20ins 突变明确为独立分子分型？

●EGFR ex20ins 突变晚期 NSCLC 的治疗有何特点？

分型细化：走向「台前」的 EGFR ex20ins

EGFR 突变是 NSCLC 的常见基因变异。2020 年《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南》中，Ⅳ 期 EGFR 突变 NSCLC 被作为整体进行治疗推荐，建议的一线治疗方案为一/二/三代 EGFR TKI^[1]。

同样，在 2021 年第 4 版之前 NCCN 指南的晚期或转移性 NSCLC 部分中， 仅将 EGFR 敏感突变列出，推荐使用一/二/三代 EGFR TKI进行治疗。同时指南中说明，除罕见变异 p.A763_Y764insFQEA 外，大多数 EGFR ex20ins 对 EGFR TKI 耐药^[2]。

2021 年美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布的一项研究汇总了 Flatiron 数据库 237 例 EGFR ex20ins 突变晚期 NSCLC 患者，将其治疗数据进行总结分析，结果显示此类患者总体预后不佳^[3]。

EGFR ex20ins 突变作为第 3 常见的 EGFR 突变类型 ^[4,5] ，多年来治疗上并无进展。究其原因，主要在于 EGFR ex20ins 突变独特的空间结构。

ex20ins 位于 EGFR 关键调节元件 C-螺旋的 C 端，可在无配体结合的情况下将 C-螺旋「锁定」于活化构象，促进肿瘤的发生发展。由于 C-螺旋和磷酸结合环（P-loop）向药物结合口袋方向具有显著位移，造成巨大空间位阻，因此 ex20ins 和 EGFR TKI 亲和力极低，丧失了靶向突变体和野生型 EGFR 之间的治疗窗 ^[6] 。因此，多年来 EGFR ex20ins 突变始终缺乏有效靶向治疗，多作为 EGFR TKI 的耐药标志在临床上使用。

随着药物研发进展，多个「难治」靶点陆续被攻克。从 2021 年第 5 版 NCCN 指南开始， EGFR 突变部分框架开始逐渐发生变化。指南将 EGFR 突变细化为 Del19/L858R、常见少见突变和 EGFR ex20ins 突变 3 大类（图 1），并开始建议对于合适的转移性 NSCLC 患者行 EGFR ex20ins 检测^[7]。同时，指南开始申明优选使用二代测序（NGS）方法进行 EGFR ex20ins 突变检测，以免聚合酶链式反应（PCR）为基础的检测策略遗漏部分变异。

图 1. NCCN 指南将 EGFR ex20ins 突变列出 ^[7]

2021 年 CSCO 指南也开始将 EGFR ex20ins 突变独立列出进行治疗推荐；检测上，建议 EGFR 突变检测应涵盖 EGFR 18、19、20、21 外显子^[8]。

之所以强调 EGFR ex20ins 突变检测，原因在于针对 EGFR ex20ins 突变的新型靶向药物在临床研究中显示出良好疗效^[7]。其出现为携带此类突变患者的治疗带来突破。

精准治疗：靶向药物攻坚 EGFR ex20ins 疗效

目前，国内外指南共识已经对针对 EGFR ex20ins 突变的特异性靶向治疗做出推荐。NCCN 指南对于 EGFR ex20ins 突变晚期 NSCLC 患者的一线治疗推荐为含铂化疗为基础的方案。进展后，推荐将琥珀酸莫博赛替尼胶囊（以下简称「莫博赛替尼」）或 Amivantamab 等靶向药物作为后续治疗（图 2）^[7]。

图 2. NCCN 指南对 EGFR ex20 ins 突变的治疗推荐 ^[7]

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）EGFR 突变 NSCLC 专家共识建议将含铂化疗作为一线治疗。含铂化疗失败后，应考虑将莫博赛替尼或 Amivantamab 等靶向药物作为二线治疗^[9]。

同样，CSCO 指南也建议 Ⅳ 期 EGFR ex20ins 突变患者一线治疗参考 Ⅳ 期无驱动基因 NSCLC 的一线治疗，后线治疗则纳入了对莫博赛替尼或 Amivantamab 的推荐（图 3）^[10]。

图 3. CSCO 指南对 EGFR ex20ins 突变的后线治疗推荐 ^[10]

表 1. 国内外指南共识对 EGFR ex20ins 突变晚期 NSCLC 的治疗推荐

	一线治疗推荐	后续治疗推荐
NCCN 指南^[7]	含铂化疗 ± 免疫治疗	莫博赛替尼或 Amivantamab
ESMO EGFR 突变非小细胞肺癌专家共识^[9]	含铂化疗	莫博赛替尼或 Amivantamab
CSCO 指南^[10]	参考 Ⅳ 期无驱动基因 NSCLC 一线治疗	参考 Ⅳ 期无驱动基因 NSCLC 后线治疗（Ⅰ 级）莫博赛替尼或 Amivantamab（Ⅲ 级）

莫博赛替尼是全球首个获批针对 EGFR ex20ins 突变的口服小分子 TKI。凭借一项全球 Ⅰ/Ⅱ 期研究^[11,12]结果，莫博赛替尼于 2023 年 1 月在我国批准，成为了我国首款针对 EGFR ex20ins 突变的特异性 TKI 药物。

这项研究入组 114 例经过含铂化疗的 EGFR ex20ins 突变 NSCLC 患者（PPP, platinum-pretreated patients）接受莫博赛替尼治疗，结果显示和历史治疗数据相比，莫博赛替尼带来明显的生存获益。独立评审委员会（IRC）评估的患者中位 PFS 长达 7.3 个月（95% CI 5.5~9.2），中位 OS 长达 20.2 个月（95% CI 14.9~25.3）。

接受莫博赛替尼治疗的患者研究者评估 ORR 为 35%，IRC 评估的 ORR 为 28%，疾病控制率（DCR）达 78%，84% 的患者靶病灶直径较基线缩小。中位缓解持续时间（DoR）长达 15.8 个月（95% CI 7.4~19.4）。

莫博赛替尼不良反应谱和已知常见 EGFR TKI 基本一致，主要不良事件（AE）为腹泻和皮疹，但大部分不良事件可控可管理。

小结

EGFR ex20ins 突变是 NSCLC EGFR 突变第 3 大常见类型。由于既往缺乏有效治疗手段，ex20ins 突变未引起重视，仅作为 EGFR TKI 的耐药标志，治疗需要按照驱动基因阴性 NSCLC 进行。随着新型特异性靶向药物的问世，患者的预后得到了改善。EGFR ex20ins 突变也成为 NSCLC 的又一独立分型，不断完善着 NSCLC 精准分型和精准治疗的覆盖。莫博赛替尼治疗含铂化疗经治患者中位 OS 长达 20.2 个月，生存获益值得临床期待。

审批编号：VV-MEDMAT-83048

获批日期：2023 年 3 月

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参考文献

[1] CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南（2020年）.

[2] NCCN 非小细胞肺癌指南（2021.v4）.

[3] Ou S-H I, et al. Real-world response and outcomes in NSCLC patients with EGFR exon 20 insertion mutations. 2021 ASCO abstr 9098.

[4] Burnett H, et al. Epidemiological and clinical burden of EGFR Exon 20 insertion in advanced non-small cell lung cancer: A systematic literature review[J]. PLoS One. 2021;16(3):e0247620.

[5] Yang G, et al. EGFR exon 20 insertion mutations in Chinese advanced non-small cell lung cancer patients: Molecular heterogeneity and treatment outcome from nationwide real-world study[J]. Lung Cancer. 2020;145:186-194.

[6] Vyse S, et al. Targeting EGFR exon 20 insertion mutations in non-small cell lung cancer[J]. Signal Transduct Target Ther. 2019;4:5.

[7] NCCN非小细胞肺癌指南（2023.v2）.

[8] CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2021年）.

[9] Passaro A, et al. ESMO expert consensus statements on the management of EGFR mutant non-small-cell lung cancer[J]. Ann Oncol. 2022;33(5):466-487.

[10] CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2022年）.

[11] Zhou C, et al. Treatment Outcomes and Safety of mobocertinib in Platinum-Pretreated Patients With EGFR Exon 20 Insertion-Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 1/2 Open-label Nonrandomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncol. 2021;7(12):e214761.

[12] Ramalingam SS, et al. Phase I/II study of mobocertinib in EGFR exon 20 insertion (ex20ins) + metastatic NSCLC (mNSCLC): Updated results from platinum-pretreated patients (PPP). 2022 ESMO abstr 988P.