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【医施荟】PAAG方案一线治疗转移性胰腺癌：联合方案与精准诊疗探索的双重突破

2024年12月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胆胰肿瘤恶性程度高，早期诊断困难，对常规治疗反应不佳，尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）及靶向治疗等新型治疗方案的出现为癌症治疗带来了希望，但单一治疗手段效果有限，无法满足患者当下生存需求。随着分子生物学技术的蓬勃发展，基因组分析揭示胰腺癌的发生、发展与多条信号通路改变相关，为联合治疗提供了理论基础。PAAG方案的探索通过免疫联合抗血管生成药物和化疗的“三联疗法”，为转移性胰腺癌患者带来新的希望。

胆胰恶性肿瘤的治疗现状与挑战

胆管癌（CCA）及胰腺癌（PC）作为消化系统中恶性程度高且难治的肿瘤，具有高复发率、高致死率、早期诊断率低、切除率低、药物有效率低及生存率低的特点，多数患者确诊时已为中晚期，常错过最佳治疗时机，且常规化疗疗效有限，严重影响患者预后^{[1, 2]}。

目前，化疗仍为晚期CCA及PC一线治疗主要手段，患者总生存期（OS）仅为1年左右^[^3]。尽管ICIs历经十余年高速发展，已经重塑肿瘤治疗格局，但其治疗转移性PC和CCA（mPC和mCCA）的疗效“难孚众望”。如何优化治疗方案、探索靶向与免疫治疗等的潜在获益是未来PC和CCA治疗领域的重要方向^[4]。

精准诊疗与多靶点联合策略
在晚期胰腺癌中的应用与探索

随着分子生物学技术的蓬勃发展，肿瘤信号通路探索不断完善，针对PC治疗应考虑联合或多靶点治疗^[5]。有研究表明免疫联合化疗在一定程度上提升了PC患者生存期^{[6, 7]}，而抗血管生成药物可改变肿瘤微环境，将肿瘤微环境从免疫抑制状态重新编程为许可状态，还可直接抑制肿瘤生长及转移，与免疫治疗联合应用可发挥协同增效作用^[8]。

为进一步探索免疫联合抗血管生成药物和化疗治疗mPC患者的潜在获益可能，南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心杜娟教授联合多家医院开展了一项前瞻性、多中心、单臂、Ⅱ期试验（NCT05493995），旨在评估派安普利单抗和安罗替尼联合白蛋白结合型紫杉醇及吉西他滨（PAAG方案）一线治疗mPC患者的有效性与安全性。符合入组标准的患者，首先接受8个周期的PAAG方案治疗，随后接受派安普利单抗和安罗替尼维持治疗，直到出现进展或无法忍受的毒性。主要终点为客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），次要终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性，并进行了多组学分析以探索与疗效相关的分子生物标志物。

图1 研究流程图

2022年7月至2023年11月期间，66例来自南京鼓楼医院、江苏大学附属医院、苏州大学附属第一医院和南京医科大学附属江宁医院的mPC患者纳入研究。入组的患者中，ECOG评分1分的占77.3%，肝转移的占69.7%，基线血清CA199大于正常值的占84.8%。在疗效评估方面，33例患者达PR，ORR为50.0%（95% CI：37.4%-62.6%），DCR为95.5%(95% CI：87.3%-99.1%)。

图2 疗效分析

mPFS为8.8个月（95%CI：8.1~11.6）。9个月和12个月PFS率分别为43.7%和30.8%。在数据截止时，66例患者中26人死亡，mOS为13.7个月（95%CI：12.4~未达到）。9个月和12个月OS率分别为84.0%和67.1%。

图3 PFS及OS的Kaplan-Meier分析

在安全性方面，最常见的任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）为贫血（84.8%）、白细胞减少症（68.2%）、疲劳（68.2%）和皮疹（66.7%），39.4%的患者出现了3级或4级的TRAEs，其中，最常见的3级或4级TRAEs为中性粒细胞减少症（21.2%）和白细胞减少症（21.2%）。

研究发现，对基因突变图谱、预后生物标志物及免疫微环境等预先设定亚组的探索性分析结果显示，携带KRAS突变患者比例高达81%，SWI/SNF复合体变异患者肿瘤突变负荷(TMB)高于野生型患者，且携带KRAS突变或SWI/SNF复合体变异患者PFS低于野生型患者。

图4 mPC患者的基因组特征

此外，低血清CA724水平、高T细胞募集评分、低Th17细胞募集评分和高NK CD56dim细胞评分可能是患者治疗反应较好的潜在预测生物标志物。

图5 转录组学分析

专家点评

杜娟

南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心胰胆肿瘤亚专科组长

主任医师，医学博士，硕士生导师
南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心胰胆肿瘤亚专科组长
泰康仙林鼓楼医院肿瘤中心主任
中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会委员
中国研究型医院学会生物治疗学专业委员会委员
中国抗癌协会精准治疗专业委员会委员
中国抗癌协会期刊出版专业委员会委员
江苏省免疫学会肿瘤免疫分会常务委员
江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会委员
主编肿瘤学著作一部，参编肿瘤学著作四部，其中英文专著一部
获江苏省医学新技术引进奖一等奖一项，南京市医学新技术引进奖二等奖两项
获国家发明专利两项
主要研究方向：生物标志指导下消化道恶性肿瘤个体化免疫治疗及与放化疗联合的综合治疗

我们已经认识到，mPC患者肿瘤组织中结缔组织增生沉积，导致过度纤维化形成致密基质，而广泛纤维化、血管缺乏、免疫抑制性细胞浸润及缺氧的环境不仅可促进肿瘤生长和侵袭，还使其对抗肿瘤药物产生耐受和抵抗。抗血管生成药物可使肿瘤血管结构恢复正常，降低Treg活性，促进T细胞招募，重塑TME，而ICIs仅在T细胞在肿瘤内被招募时方可发挥作用^[9]，故抗血管生成药物联合免疫治疗可发挥协同增效作用。

就我们目前研究成果来看，PAAG方案兼具疗效与安全性，可为mPC患者带来新的治疗选择，满足治疗需求。此外，通过应用精准诊疗技术从分子层面深入剖析“三联”治疗获益人群的分子特征及潜在获益机制，可进一步筛选出“三联”治疗最佳获益人群，为mPC患者从精准诊疗中获益提供了新策略和新参考。

精准诊疗技术在其他恶性消化道肿瘤中的应用进展

精准诊疗技术的运用除在PC治疗领域中进行不断探索外，在CCA治疗领域也取得一系列令人鼓舞的突破。研究表明，CCA患者主要突变基因包括KRAS、FGFR、BRAF及IDH1/2等^[10]，超70％的CCA患者可检测到至少1个分子或遗传突变，其中较为明确的驱动基因包括IDH1和FGFR，并已有IDH1突变抑制剂艾伏尼布、FGFR2融合/重排抑制剂佩米替尼等相关靶向药物陆续获批。2024年ASCO大会披露的最新数据^[11]表明，针对FGFR突变的厄达替尼可将OS提升至18.1个月；艾伏尼布可显著延长IDH1突变CCA患者OS至10.3个月^[12]，此外，一项^[13]Ⅰ/Ⅱ期、非比较、多中心、开放标签研究对接受艾伏尼布与纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗不可切除或转移性伴有IDH1突变CCA患者的探索正在进行。

我们处在精准医学时代，需要通过基因检测等手段，精确识别患者的基因突变情况，为精准治疗提供依据。随着新一代测序（NGS）等技术的不断发展，不仅为筛选合适的治疗方法提供了精准检验方式，也为临床治疗提供了新思路，为未来治疗策略的优化提供了新方向。

靶向、免疫与化疗等的联合运用在胆胰治疗领域显示出一定潜力，期待更大规模的临床循证医学证据的探索和确证。精准诊疗技术的不断进步及临床试验的深入探索，有助于进一步了解肿瘤分子与免疫微环境特征，为个体化治疗提供科学依据，相信未来将有更多治疗方法和策略问世，为胆胰等恶性肿瘤患者带来更长的生存获益及更好的生活质量。

参考文献

[1] CraigAJ, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020, 17(3)：139-152 .
[2] SungH, et al. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3)：209-249 .
[3] 孙玉岭,等.中华肝胆外科杂志,2023,29(7):486-492 .
[4] Zhang, et al. Cancer Innovation. 2023; 2: 36– 51 .
[5] 潘有礼,等.当代医学, 2016, 22(13):6 .
[6] Fu, Q, et al. Annals of Surgical Oncology, 2023. 30(8): p. 5071-5080 .
[7] Padrón, L.J, et al. Nature medicine, 2022. 28(6): p. 1167-1177 .
[8] Khan, K.A. et al. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018. 15(5): p. 310-324 .
[9] 张艺译, 等. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(4): 965-968 .
[10] 《Targeted Agents Show Promise in Cholangiocarcinoma》https://www.onclive.com/web-exclusives/targeted-agents-show-promise-in-cholangiocarcinoma?p=1 .
[11] Efficacy and safety of erdafitinib in patients with advanced or metastatic cholangiocarcinoma and FGFR alterations：Pooled analysis of RAGNAR and LUC2001 studies .
[12] Zhu AX, et al. JAMA Oncol. 2021 Nov 1;7(11):1669-1677 .
[13] A phase 1/2, safety lead- and dose expansion, open-label, multicenter trial investigating the safety, tolerability, and preliminary activity of ivosidenib in combination with nivolumab and ipilimumab in previously treated subjects with IDH1-mutated nonresectable or metastatic cholangiocarcinoma .

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