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【2024 ASH重磅研究解读】关于FL患者一线治疗，观察等待 vs. 利妥昔单抗，到底该怎么选？

2024年12月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

FL是一类起源于滤泡中心B细胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL），临床呈高度异质性。我国FL的发病率占B细胞NHL的8%~23%，低于欧美地区。在FL的治疗过程中，一线治疗方案的选择至关重要，直接影响患者的预后、生活质量及长期生存。目前，观察等待和利妥昔单抗治疗是两种常见的一线治疗选择，然而在实际临床应用中，究竟哪种策略更适合患者仍存在争议。在2024美国血液学会（ASH）大会上公布了Ⅲ期JCOG1411/Flora研究的更新数据（摘要号：Oral 338），探讨了观察等待对比利妥昔单抗作为晚期低肿瘤负荷FL患者一线治疗的疗效。基于此，本文将对这两种治疗策略进行详细分析。

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观察等待策略

FL一般根据滤泡性淋巴瘤研究组（GELF）、英国国家淋巴瘤研究或Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo来区分低和高肿瘤负荷，高肿瘤负荷FL患者通常采用免疫化疗±维持治疗，而观察等待直至疾病进展是低肿瘤负荷FL患者公认和推荐的策略。但接受初始观察的患者可能经历不同的临床过程，部分患者可能在1~2年内早期进展而需要全身治疗，而另一部分患者在10年时仍无治疗。

那么，究竟哪些患者适合采取观察等待策略呢？《中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南（2023年版）》指出，Ⅰ~Ⅱ期FL应以积极治疗为主，患者有望得到长期疾病控制。受累部位放疗（ISRT）是Ⅰ期和连续Ⅱ期患者的标准治疗。对于有巨大肿块（≥7 cm）的Ⅰ~Ⅱ期和非连续性Ⅱ期患者可选择抗CD20单抗±化疗±放疗。对于不适合放疗的特殊部位（如腹膜后或肠系膜淋巴结）FL，可考虑抗CD20单抗±化疗。对于完全手术切除的Ⅰ期和不耐受系统治疗或ISRT不良反应的Ⅰ~Ⅱ期患者，也可选择等待观察。

与Ⅰ~Ⅱ期不同，Ⅲ~Ⅳ期FL目前仍被认为不可治愈。因此，无治疗指征者，推荐观察等待；有治疗指征者方可启动治疗。对于诊断时无治疗指征的患者，目前优先推荐采取观察等待的策略。

既往研究显示，在接受观察等待的患者中，3年和10年时仍无需启动治疗的比例约为46%和20%，中位启动治疗的时间约为31个月。对于部分有强烈治疗意愿的患者，利妥昔单抗每周1次，共4次可作为次要选择，可以显著延长PFS时间和需要再次治疗的时间。

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图1 FL患者治疗流程图

利妥昔单抗治疗策略

利妥昔单抗是一种靶向CD20的单克隆抗体，广泛应用于FL及其他B细胞恶性肿瘤的治疗中。利妥昔单抗单药治疗已被证实能够显著改善FL患者的缓解率和生存期，而联合化疗则能够进一步提高治疗效果，尤其是在有症状或高危的患者中。目前，6～8个周期利妥昔单抗联合化疗的治疗方案已成为初治FL患者治疗的首选标准方案。无论是CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）方案、CVP（环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）方案，还是以氟达拉滨为基础的方案联合利妥昔单抗均可改善患者的近期和远期疗效。

然而，利妥昔单抗联合化疗方案也存在一定的局限性，首先，化疗带来的副作用如骨髓抑制、免疫抑制、感染风险增加等是不可忽视的，尤其是在老年患者或存在其他基础疾病的患者中。其次，尽管利妥昔单抗能够显著延长PFS，但FL的复发率仍然较高，且部分患者可能会经历免疫逃逸或转化为更为侵袭性的疾病。此外，长期使用化疗方案可能会增加二次恶性肿瘤的发生风险。

随着分子生物学和精准医学的发展，关于FL的治疗研究持续进展。近年来，越来越多的临床研究集中于探索“观察等待”与“利妥昔单抗联合化疗”之间的最佳选择。例如，ECOG1496研究是最早揭示利妥昔单抗维持治疗可让FL患者获益的Ⅲ期临床研究：利妥昔单抗维持治疗组和未维持组中位无进展生存期（PFS）分别为4.2年和1.5年，3年总生存（OS）率分别为91%和86%。另一项大型随机Ⅲ期对照研究PRIMA研究共入组1217例患者，研究随访10年，利妥昔单抗维持治疗组的PFS显著长于未维持组（10.5年 vs. 4.1年，P<0.0001），利妥昔单抗维持组10年仍有51%的患者未进展（未维持组仅为35%）。ARISTOTLE研究回顾性评估了免疫化疗时代FL组织学转化风险，共纳入8116例患者，单纯利妥昔单抗诱导治疗对比诱导加维持治疗组的10年疾病转化风险分别为5.9%和3.6%，提示一线应用利妥昔单抗维持治疗有可能降低疾病转化风险。

与此同时，关于观察等待的研究也在增加。STIHL研究则表明，在早期诊断的、无症状或轻度症状的FL患者中，观察等待策略并不会显著影响患者的长期生存期，相反，过早治疗可能会引发不必要的副作用。这些研究为临床决策提供了重要的依据，支持了“选择性治疗”的理念，即根据患者的具体情况选择治疗时机。

2024 ASH大会研究解读：JCOG1411/Flora研究

在2024年ASH大会上，日本东北大学研究生院的研究团队报告了Ⅲ期JCOG1411/Flora研究的更新数据，探讨了观察等待对比利妥昔单抗作为晚期低肿瘤负荷FL患者一线治疗的疗效。

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2016年12月至2023年3月期间，来自日本54家医院的292例患者被随机分组：WW和利妥昔单抗诱导治疗组分别有148例和144例。基线特征如下（WW vs. 利妥昔单抗）：中位年龄，65 vs. 67岁；男性，44.6% vs. 40.3%；Ann Arbor阶段Ⅲ/Ⅳ，55.4/44.6% vs. 52.1/47.9%；和FLIPI低/中/高风险，分别为13.5/50.7/35.8% vs. 16.0/45.8/38.2%。2024年6月，JCOG数据和安全监测委员会通过预先计划的第二次中期分析，建议提前终止该研究。

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所有患者的中位随访时间为2.5（0~6.9）年，利妥昔单抗诱导治疗组的EFS率显著优于WW组（HR 0.625；95%CI，0.425–0.918；P=0.0078 < 0.0123，α调整多重性）。详细的EFS事件主要是HTB和暴露于细胞毒性化疗。观察到HT事件数量不平衡（WW组n=18，而利妥昔单抗组n=9）。WW组的3年无进展生存率和总生存率分别为50.6%和98.5%，利妥昔单抗诱导组分别为49.6%和97.5%。死亡人数没有观察到显著差异（每组n=7）。

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总体而言，对于未经治疗的晚期极低肿瘤负荷FL患者，利妥昔单抗诱导已被证实可延缓疾病进展至 HTB和细胞毒性化疗的开始时间。建议早期使用利妥昔单抗作为此类患者的初始治疗方法。

讨论

尽管观察等待策略在FL患者中具有一定的应用价值，但随着对FL生物学特性的深入了解以及新型治疗药物的不断涌现，越来越多的研究开始关注早期干预对患者预后的影响。JCOG1411/Flora研究的结果表明，对于晚期低肿瘤负荷FL患者，利妥昔单抗诱导治疗能够显著改善患者的EFS率，并延缓疾病进展。因此，在临床实践中，应根据患者的具体情况选择最合适的治疗策略。对于无症状或轻度症状的患者，可以考虑采用观察等待策略；而对于有症状或高危特征的患者，则应尽早启动治疗，并考虑使用利妥昔单抗等新型治疗药物。

总结

综上所述，FL患者的一线治疗选择应根据患者的具体情况进行个体化决策。观察等待策略在无症状或轻度症状的FL患者中具有一定的应用价值，而利妥昔单抗等新型治疗药物则为有症状或高危特征的患者提供了更多的治疗选择。未来，随着对FL生物学特性的进一步研究和新型治疗药物的不断发展，FL患者的治疗策略将更加精准和有效。

参考文献

[1]中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会, 中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组, 中国滤泡淋巴瘤工作组, 等. 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南（2023年版） [J] . 中华血液学杂志, 2023, 44(7) : 529-534. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.07.001.
[2]Noriko Fukuhara，et al; Randomized Phase Ⅲ Study of Watchful Waiting Vs. Rituximab As First-Line Treatment in Patients with Advanced Stage Low Tumor Burden Follicular Lymphoma: JCOG1411/Flora Study;https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper199868.html.
[3]Prada, S. (2008). Rituximab, cyclophosphamide, vincristine, and prednisone (R-CHOP) versus Rituximab and cyclophosphamide, vincristine, prednisone (R-CVP) in the treatment of follicular lymphoma: Results from the PRIMA study. Blood, 112(11), 4642-4649.
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[5]Montoto, S., et al. (2006). Watch and wait: An effective strategy for patients with early-stage follicular lymphoma? A systematic review. British Journal of Haematology, 134(4), 469-475.
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责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda

01月06日

郭东良

滨州市第二人民医院 | 放疗科

好好学习天天向上

2024年12月30日

张婉君

蒙城县中医院 | 血液肿瘤科

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2024年12月30日

国玉玲

辽源市第二人民医院 | 肿瘤科

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