异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是多种恶性血液肿瘤和非恶性血液病的有效治疗手段，预处理是allo-HSCT成功与否的重要一环。近年来，allo-HSCT预处理方案的改良一直是学者们探讨的热点话题之一。塞替派作为一种细胞周期非特异性烷化剂，具有全面的清髓清淋作用、近乎100%的血脑屏障通透性和可耐受的安全性1，在移植前预处理领域应用前景广阔。
2024年4月14-17日，第50届欧洲血液与骨髓移植年会（EBMT 2024）于英国格拉斯哥顺利召开。作为血液领域最受瞩目的国际学术盛会之一，EBMT聚焦造血干细胞移植领域的前沿热点，汇集了各国知名血液病学专家最新的重要研究成果。值此之际，特邀苏州大学附属第一医院吴德沛教授，携手中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）姜尔烈教授、广州市第一人民医院王顺清教授以及四川大学华西医院季杰教授组成的专家团，共同参与“allo-HSCT圆桌访谈”，盘点EBMT年会中含塞替派的预处理方案在allo-HSCT中的最新研究成果，并就移植预处理的优化策略等话题进行深入探讨。
吴德沛 教授
Allo-HSCT是血液疾病的重要治疗手段。随着基础研究与临床应用的深度融合，中国在allo-HSCT整体技术方面取得了较大提升。然而，临床实践中仍面临诸多挑战，亟需我们持续优化。特别是，如何改进预处理方案以增强其清除肿瘤细胞的作用，同时避免增加毒副反应，并有效防止移植后的疾病复发，这一问题已成为近年来学术界热议的焦点。
值此第50届EBMT年会之际，本期圆桌访谈特邀姜尔烈教授、王顺清教授和季杰教授与我一起，基于大会中关于allo-HSCT移植预处理方案的最新研究成果，深入讨论我国allo-HSCT的现状及预处理策略的优化情况，以期提升我国血液疾病的治疗水平，推动移植领域的发展，惠及更多血液病患者。
吴德沛教授：姜尔烈教授在血液病学领域，尤其是造血干细胞移植方面有着丰富经验。我国造血干细胞移植事业近年来取得了较大进展，但同时也面临着诸多挑战。能否请姜尔烈教授介绍一下当前我国造血干细胞移植技术和常见并发症管理的最新进展？
姜尔烈 教授
近年来，我国造血干细胞移植（HSCT）领域发展迅猛。通过建立并不断完善国家造血干细胞捐献者数据库，扩大了潜在供者的范围，且随着移植技术的持续革新，移植的适应证范围也在不断拓展，以上均为更多患者提供了移植治疗的可能性。同时，人类白细胞抗原（HLA）分子配型技术的飞速发展，特别是高分辨率配型技术的广泛应用，提升了供受体匹配的精准度，从而提高移植成功率，减少免疫排斥的发生风险。在预处理方案的选择上，也可以根据患者的具体情况进行个性化调整，降低预处理的毒性反应，进而提升移植成功率。此外，由黄晓军院士创立的半相合骨髓移植技术的广泛应用，解决了供者来源问题，结合无关供者移植和脐血移植，HSCT现已进入了几乎“人人有供者”的时代。
在常见并发症的管理方面，移植物抗宿主病（GVHD）、感染、植入不良等并发症是影响患者生存的重要因素，也是导致患者死亡的重要原因。随着医学的进步，移植相关并发症的诊治水平不断提高，移植相关非复发死亡率（NRM）不断下降，安全性得到较大提升。移植后5年NRM由20世纪80年代的37％、90年代的39％下降到近10年的23％2。
吴德沛 教授
综上，近年来我国HSCT呈蓬勃发展之势，移植病种不断扩大，供者选择多样性不断增加，移植例数也持续攀升。与此同时，随着预处理方案的不断优化及并发症诊疗水平的提升，移植疗效和安全性均得到了进一步增强。
Allo-HSCT是多数血液恶性肿瘤的“终极治疗”手段。近年来，随着移植技术的不断改进、预处理方案的不断优化、GVHD预防措施的加强以及支持治疗技术的提升，移植疗效得到大幅提升。其中，预处理方案的选择尤为关键。它不仅直接关系到移植后的并发症和复发率，更是患者生命安全的重要保障。
吴德沛教授：王顺清教授，您作为业内深耕多年的专家，能否为我们分享一下目前您所在中心allo-HSCT常用的预处理方案？以及在选择方案时应考虑哪些因素呢？
王顺清 教授
根据移植前的预处理方案强度，预处理分为清髓预处理、减低强度预处理和非清髓预处理。在临床实践中，主要基于患者的耐受性和原发病缓解情况选择预处理方案。这要求医生在移植前，对患者进行全面而细致的评估，包括患者的基础健康状况、耐受能力以及原发病的缓解程度1。随后，根据评估情况选择适宜强度的预处理方案，并对放疗剂量、药物种类和剂量等进行个体化调整，尽可能降低移植后复发率，争取更佳生存获益。
理想的预处理方案需兼顾良好的疗效和较低的毒副作用。塞替派作为一种烷化剂，具有杀灭肿瘤和免疫抑制的双重作用，半衰期短，可快速代谢，对造血干细胞回输影响小，安全性良好，在移植前预处理中展现出了独特的优势。尤其是在重型β-地中海贫血与急性白血病的治疗中，展示出了良好的有效性与安全性。有研究3显示，17岁以下的卢卡雷利（Lucarelli）1度和2度β-地中海贫血患者在白消安联合环磷酰胺（BuCy）预处理方案的基础上加入塞替派后，患者的总生存（OS）率高达97%，植入失败率仅为8%。另一项全球多中心回顾性研究显示4，100例接受单倍体造血干细胞移植（haplo-HSCT）治疗的急性髓系白血病（AML）患者采用TBF（塞替派、白消安、氟达拉滨）作为预处理方案，患者的2年无进展生存（PFS）率和OS率分别为67%和71%。
吴德沛教授：据我们了解，季杰教授所在中心一直在不断尝试优化移植的预处理方案，能分享一下进行了哪些探索和优化吗？
季杰 教授
首先，由于个体和血液肿瘤的异质性，我中心在移植预处理方案的选择上更强调个体化原则，需要综合考虑如患者年龄、体能状态、脏器功能及合并症、疾病类型及缓解状态、复发风险、供者类型以及HLA相合程度等2，以减少对患者骨髓和其他重要器官的损害，进而降低并发症的发生风险。
其次，在制定预处理方案时，积极引入化疗药物（如塞替派）以及小分子靶向药物，以提高预处理的疗效，进一步降低恶性疾病的复发率。同时，对于老年或一般状况较差的患者，降低白消安的使用剂量。对于复发难治或移植前未达到完全缓解的AML患者，选择西达本胺、维奈克拉以及白消安作为移植前的预处理方案，以增强化疗的杀伤反应。对于有髓外病灶或伴随骨髓纤维化的AML患者，则选择以塞替派为主的预处理方案。
吴德沛教授：塞替派是一种用于移植前清髓预处理的广谱抗肿瘤药物，具有较强的细胞毒性作用，在全球广受认可。本届EBMT会议中对于以塞替派为基础的预处理方案在allo-HSCT中的应用也有一些新的进展，能否请王顺清教授为我们介绍一下？
王顺清 教授
大剂量白消安联合环磷酰胺（BuCy）和全身照射（TBI）是急性白血病患者allo-HSCT中常用的预处理方案1。近年来，众多学者尝试在此基础上进行预处理方案的优化。本届EBMT年会中，多篇研究聚焦于含塞替派的预处理方案在allo-HSCT中的最新疗效进展，为研究者们带来了新思路。一项回顾性研究纳入第二次完全缓解（CR2）的成人AML患者，评估其使用TBF方案进行预处理后，接受单倍体骨髓移植后的临床疗效5。结果显示，使用含塞替派的预处理方案后，接受骨髓来源的单倍体移植为CR2的成人AML患者提供了一种新的治疗方法，其GVHD发生风险低，复发率低。另一项在非唐氏综合征急性巨核细胞白血病（AMKL）患者中进行的研究也证实了塞替派在移植预处理中的优势6。研究纳入37例使用BuCy＋美法仑或者塞替派创新预处理方案后接受allo-HSCT的非唐氏综合征AMKL患儿。结果显示，中位随访24个月，患者的OS率达到54.1%。在CR患者中，BuCy+塞替派组的OS率达到75%，高于BuCy组和BuCy+美法仑组。以上结果表明，改良的BuCy+美法仑或者BuCy+塞替派作为AMKL患者allo-HSCT的预处理方案是一种可行且有效的方法，患者的总生存期有所改善，且在移植前实现CR有助于获得更好的移植结局。
镰状细胞病（SCD）是一种遗传性血红蛋白病，可引起严重的并发症并影响患者的生活质量。清髓性同胞相合供者移植（MRD-HSCT）是SCD患儿的治愈性方法。一项单中心研究显示8，在儿童SCD患者中，采用TBF作为预处理方案，随后接受MRD-HSCT。中位随访33个月后，所有患者均植入成功，99%的患者实现无镰状细胞病存活。GVHD发生率低，II-IV级的急性GVHD和慢性GVHD发生率均仅4%。这一结果表明含塞替派的移植预处理方案可改善供体植入，降低GVHD的发生率，且安全性良好。
吴德沛教授：据悉，姜尔烈教授和团队长期致力于预处理方案优化，旨在改善白血病患者的移植疗效。能否请您分享一下您所在中心急性白血病移植预处理的最新研究进展？对于塞替派在这一领域的应用有何看法？
姜尔烈 教授
我中心一直致力于急性髓系白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）及淋巴瘤的allo-HSCT及预处理方案的优化，并取得了一些进展。在前期研究中，我们在传统BuCy方案的基础上，调整给药剂量或用药顺序，以降低复发率及预处理相关毒性。具体而言，在临床实践中，减少白消安的使用剂量，同时在传统BuCy方案的基础上加入其他作用机制的药物，包括克拉屈滨、去甲基化药物等。初步结果显示，这些方案达到了最初设想的降低移植相关死亡率和复发率的目的。但更确切的疗效仍有待更多前瞻性、随机对照临床研究进一步验证。
塞替派在国内的上市，为预处理方案的优化带来更多新的选择。该药具有较强的清髓清淋以及免疫抑制作用，这些都是理想预处理药物所必需的关键属性。此外，塞替派血脑屏障通透性近100%，可直达中枢神经系统杀灭肿瘤细胞；且半衰期短，可快速代谢，对造血干细胞回输影响小。这些特性无疑拓宽了塞替派在多种临床场景下的应用潜力。目前，我们中心正积极评估含塞替派预处理方案在allo-HSCT后复发率较高的疾病，如NK/T细胞淋巴瘤中的治疗效果。此外，对于伴有髓外病变，如髓外侵犯、中枢侵犯的急性白血病患者，我们亦尝试在预处理方案中加入塞替派，以期通过其独特优势改善治疗结果。随着临床实践经验的不断积累，我们还计划将塞替派纳入ALL的临床研究队列中，观察与TBI或以美法仑为基础的预处理方案相比，以塞替派为基础的预处理方案在疗效与安全性方面是否更优，从而进一步验证其在移植预处理中的独特价值。我相信，未来随着塞替派在临床实践中的广泛应用，加之亲民的价格，该药物在移植预处理策略中将扮演更为关键的角色。
吴德沛教授：除急性白血病外，塞替派还被用于原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和多种淋巴造血系统疾病的化疗，据了解，季杰教授在这一领域的临床经验丰富，能否请您分享一下应用体会？
季杰 教授
众所周知，塞替派的血脑屏障通透性优于其他化疗药物，能够直达中枢神经系统杀灭肿瘤细胞，这对于中枢肿瘤的治疗具有非常重要的意义。既往研究证实9，将含塞替派的MATRix方案（塞替派、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、利妥昔单抗）应用于PCNSL的一线诱导治疗。与MA（甲氨蝶呤、阿糖胞苷）和MARix（甲氨蝶呤、阿糖胞苷、利妥昔单抗）方案相比，MATRix方案提高了诱导治疗后的CR率，并延长了患者的生存期。
近年来，几项大型临床研究结果显示，自体造血干细胞移植（ASCT）在保留PCNSL患者神经功能、改善预后等多个方面具有超越全脑放疗的优势。因此，对于能够耐受ASCT的患者，常接受含有塞替派预处理的ASCT巩固治疗1。目前，主流的预处理方案为塞替派联合其他烷化剂，如白消安、卡莫司汀、环磷酰胺等。我们中心也在积极探索尝试，如大剂量塞替派联合白消安与其他核苷类似物作为PCNSL的ASCT预处理方案。当前结果显示，该方案对于肿瘤的控制较好，移植后复发率有所降低，入组患者中未发现移植后原发疾病复发的情况。经过临床实践的验证，塞替派现已成为PCNSL及其他神经系统肿瘤患者ASCT前预处理的首选药物之一1。
吴德沛教授：塞替派作为一款老牌经典药物，是各类移植前预处理和特定肿瘤化疗的重要选择。瑞航（注射用塞替派）现已在国内获批上市，有望为更多患者带来实质性的获益。能否请各位教授展望一下该药的应用前景？
王顺清 教授
作为欧洲原研仿制药品，瑞航（注射用塞替派）继承了原研药的卓越品质。近年来，塞替派在地中海贫血的移植预处理领域的应用日益广泛，其清髓清淋、免疫抑制、促进植入、降低排斥的多重优势得到研究和临床实践的验证。随着对含塞替派预处理方案的持续探索与优化，其带来的临床获益愈发确切。期待该药能进一步拓宽适应症范围，惠及更多患者。
姜尔烈 教授
在药品规格设计方面，该药同样体现出对临床实际需求的深入考量。其提供15mg与100mg两种规格，使得医生能够根据患者的具体情况和治疗需求，灵活选择适宜的剂量。这种多样化的规格设计，使得该药能够更好地适应各种临床场景，满足不同患者的治疗需求。
尤为值得一提的是，该药在安全性方面表现较好，相较于同类型产品，其无溶血风险的特性减少了治疗过程中的潜在风险，从而为患者提供了一个更为安心的治疗选项。
季杰 教授
在当前的医药市场中，药品价格无疑是患者与医疗机构关注的焦点。该药的上市，不仅填补了国内市场的空白，更以其合理的价格定位，降低了患者的治疗成本。相较于其他塞替派产品，该药以其价格优势，成为移植患者的经济实惠之选，进一步缓解了患者的经济负担。
吴德沛 教授
本期圆桌访谈中，各位专家根据自身临床经验，对我国allo-HSCT的现状、预处理策略的优化和塞替派的应用前景等内容进行了深入探讨，催生了诸多独到的见解，碰撞出了思维的火花，为临床医生在持续改进预处理方案方面提供了富有启发性的新视角。希望今后研究者们能进一步探索塞替派在allo-HSCT预处理中的应用，并验证其疗效与安全性，以期能够为中国移植患者带来更加理想的预处理方案，从而改善生存及预后！
主任医师、教授、博士生导师血液科主任国家血液系统疾病临床医学研究中心常务副主任江苏省血液研究所副所长苏州大学造血干细胞移植研究所所长第十三、十四届全国政协委员中华医学会血液学分会主任委员中国医师协会血液科医师分会副会长中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会副主任委员《中华血液学杂志》总编辑
医学博士、主任医师、博士生（后）导师
干细胞移植中心主任中国初级卫生保健基金会造血干细胞移植专委会主任委员中国血液病专科联盟白血病自体移植协作组组长中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组副组长中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常务委员，造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长CSCO自体造血干细胞移植工作组副组长天津市抗癌协会常务理事天津市血液与再生医学学会副理事长中华血液学杂志、白血病&淋巴瘤等杂志编委
广州市第一人民医院内科兼血液内科主任中国医师协会血液科医师分会委员中华医学会血液学分会红细胞疾病学组委员广东省医学会血液病学分会副主任委员广东省医师协会血液科医师分会副主任委员广州市医学会血液学分会主任委员广州市血液病医疗质量控制中心主任中国康复医学会血液病康复专业委员会委员中国老年医学学会血液学分会委员海峡两岸医药卫生交流协会血液病专委会委员Blood中文版和《血栓与止血学》编委
副主任医师四川大学华西医院血液科造血干细胞移植组医疗组长MD Anderson肿瘤中心访问学者中华医学会血液分会感染学组委员中国临床肿瘤学会抗白血病·淋巴瘤联盟青年委员会委员中国老年医学学会血液学分会淋巴瘤学组委员CSCO中国自体造血干细胞移植工作组成员CSCO中国抗淋巴瘤联盟中西部免疫缺陷相关淋巴瘤诊治协作组委员四川省医学会器官移植分会常委四川省抗癌协会血液肿瘤专委会常委四川省医师协会血液医师分会秘书四川省医学会血液学分会青年委员会副主任委员
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