多发性骨髓瘤（MM）是第二大血液系统常见恶性肿瘤，复发率极高且预后较差。近年来，新型治疗药物的问世使MM的生存时间得到了显著延长，但复发仍然不可避免。维持治疗是MM整体治疗的重要部分，通过持续抑制残存的肿瘤细胞，尽可能降低肿瘤负荷，以达到延长患者的疾病进展时间，改善患者预后的目的。自体造血干细胞移植（ASCT）是新诊断MM（NDMM）患者的一线标准治疗。但目前，移植后如何进行维持治疗来延缓或预防疾病进展仍有争议。卡非佐米是新一代蛋白酶体抑制剂（PI），对蛋白酶体的抗肿瘤靶点作用更强，已成为骨髓瘤患者治疗方案的基石用药。那么，以卡非佐米为基础的联合方案（K-based方案）作为NDMM的维持治疗方案，其临床疗效和安全性如何？本期《MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR》将探讨K-based方案作为NDMM移植后维持治疗的临床获益。
深化缓解，延长生存，维持治疗在MM整体治疗中的重要性
对MM患者而言，有效的维持治疗可最大程度降低肿瘤负荷，延缓疾病进展和复发，是MM整体治疗中的关键环节之一。国内一项临床研究[1]中，纳入200例接受整体治疗（诱导—ASCT—维持治疗）的MM患者，研究结果发现，诱导化疗总缓解率（ORR）为93.0%，其中完全缓解（CR）率为31.0%，≥非常好的部分缓解（≥VGPR）率为75.5%。疗效在移植后和维持治疗后得到进一步提高，移植后CR率（51.8%）和≥VGPR率（87.7%）均明显高于诱导治疗后，而维持治疗后CR率（73.6%）和≥VGPR率（93.4%）则显著高于移植后，差异均具有统计学意义（P<0.05）（表1）。
表1. 200例多发性骨髓瘤患者治疗不同阶段疗效分析[例数（%）]
目前，关于维持治疗阶段的药物选择，国内外多项指南中均将来那度胺维持治疗作为适合移植和不适合移植患者的Ⅰ类推荐。一项Meta分析纳入了3项随机对照试验，旨在分析来那度胺维持治疗的疗效[2]。研究结果表明，来那度胺维持治疗可显著延长总体人群和标危MM患者的无进展生存期（PFS），改善标危MM患者的预后。然而，关于总生存期（OS）的亚组分析结果显示，ISS Ⅲ期MM患者未能从来那度胺维持治疗中获益。另一项回顾性分析纳入464例接受来那度胺维持治疗的患者，其中83例具有高危细胞遗传学特征[3]。研究发现，具有高危细胞遗传学特征MM患者的中位PFS显著低于无高危细胞遗传型特征的患者（24.6个月 vs. 39.6个月），表明高危细胞遗传学特征的MM患者使用来那度胺维持治疗获益有限。
因此，长期的维持治疗对延缓疾病进展和延长生存期至关重要，而维持治疗的选择显得尤为关键。
精益求精，优化治疗，K-based方案维持治疗带来显著生存获益
《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）》[4]优化了患者分层治疗，除4种维持治疗药物推荐外，强调对于中危和低危MM患者接受来那度胺维持治疗获益更多，对于高危MM患者推荐联合PI维持治疗≥2年。新一代PI卡非佐米由于分子结构的改进和作用靶点的优化，已广泛应用于MM临床治疗，且在高危MM中获益明确。
Ⅱ期FORTE研究[5]中，NDMM患者首先接受卡非佐米、来那度胺、地塞米松（KRd）+ASCT、KRd 12或卡非佐米、环磷酰胺、地塞米松（KCd）+ASCT方案的诱导、强化和巩固治疗，之后随机进行卡非佐米联合来那度胺（KR）或来那度胺（R）维持治疗。中位随访50.9个月，KRd+ASCT、KRd 12或KCd+ASCT组的≥VGPR率分别达89%、87%和76%；CR率分别达54%、57%和42%。KR或R维持治疗后的≥VGPR率分别为99%和96%、CR率分别为78%和75%（表2）。KRd+ASCT、KRd 12或KCd+ASCT组的4年PFS率分别为69%、56%和51%；4年OS率分别为86%、85%和76%。值得注意的是，与R单药维持治疗相比，无论是总体人群、高危患者和双打击患者，KR维持治疗均可改善患者3年PFS率。
表2. 3个诱导-强化-巩固治疗组的最佳缓解（维持治疗前达到）和2个维持治疗组的最佳缓解（维持治疗期间达到）
另一项由芝加哥大学与波兰骨髓瘤联盟合作，在美国和波兰的12个中心开展的一项Ⅲ期ATLAS研究中[6]，在任何诱导方案后接受ASCT的NDMM患者中比较了卡非佐米、来那度胺和地塞米松（KRd）维持治疗与R单药维持的疗效和安全性。中期分析结果显示，在ITT人群中，KRd组的中位PFS亦显著高于R组（59.1个月 vs.41.4个月；HR 0.51；P=0.012）（图1）。
在2023年IMS大会上，公布了一项在高危MM中使用卡非佐米、泊马度胺和地塞米松（KPD）作为维持治疗方案的最新研究结果。该研究纳入的是ASCT后达到≥PR的高危NDMM，共入组29例患者，中位年龄为60岁；从诊断至入组研究的中位时间为9.3个月，从移植至入组研究的中位时间为2.89个月。入组研究时，≥CR和≥VGPR率分别为24.1%和68.9%，研究期间增加至89.7%和100%。中位至最佳缓解时间为1.84个月。在15例有MRD数据的患者中，分别有86.7%和66.7%达到了MRD阴性(10-5)和(10-6)。
中位随访30.5个月，中位PFS和OS均未达到（NR），48个月PFS率为54%，48个月OS率为67%。中位随访41.5个月，1个细胞遗传学高危（HRCA）患者中位PFS和OS均未达到。
总体而言，上述研究数据均表明，对于NDMM患者，ASCT后K-based方案维持治疗较来那度胺单药维持具有显著的PFS获益优势，支持在完成诱导方案后进行ASCT的NDMM患者中考虑K-based维持治疗。
往期回顾：
【2】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR | KRD用于老年初治高危MM的病例分享4
【3】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜VGPR 或更好的缓解率作为较好的预后因素可用于预测中位PFS
【4】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜卡非佐米联合治疗1q21+高危初治MM患者中可快速实现≥VGPR
【5】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR | KPD方案治疗一例首次复发MM患者，2疗程即达sCR
【6】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜ASCT前达到≥VGPR有望提高NDMM患者ASCT后疗效和缓解深度
【7】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜卡非佐米联合方案治疗一线标准治疗中疾病进展的高危MM患者，4疗程便达VGPR
【8】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜K-based方案开启适合移植NDMM治疗新篇章：提高≥VGPR率，克服高危，延长生存
【9】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜一例合并中枢神经髓外病变MM患者接受含卡非佐米方案治疗后达≥VGPR，四肢肌力显著恢复
【10】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜KDd方案治疗R/R MM可获得近70%的VGPR率
【11】MM患者更优预后，更长生存，始于深度缓解｜不适合移植NDMM接受K-based方案治疗可获得较高≥VGPR率，有望改善预后和生存
【12】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜“因材施药”，PI升级为一例高危NDMM患者带来显著获益，2疗程即达VGPR
【13】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜聚焦高危，优化治疗，卡非佐米助力一例新诊断HRMM患者实现VGPR
【14】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜卡非佐米联合方案治疗合并del（17p）的R/R MM患者，4疗程即达CR
【15】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜卡非佐米联合方案治疗一例伴PN的MM患者，不仅降低PN风险，并能快速实现≥VGPR
【16】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR | 一例首次复发MM患者经KPd方案治疗后快速获得CR，并维持至今
【17】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜适合/不适合移植NDMM，K-based方案可带来90%～95%左右的VGPR率
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