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MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜适合/不适合移植NDMM，K-based方案可带来90%～95%左右的VGPR率

2024年12月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）一线治疗方案的选择是决定患者预后的关键，也是当前该领域研究的热点和焦点。自体造血干细胞移植（ASCT）是年轻（年龄＜65岁）和适合移植的老年NDMM患者的标准治疗。但实际上仅有不及一半的NDMM患者能够接受ASCT治疗^[1]。对于不适合移植的NDMM（TIE-NDMM）患者，临床上目前大多考虑三药联合方案如VRd（硼替佐米/来那度胺/地塞米松）或两药联合方案，但患者生存预后并不理想。因此，为延长NDMM患者一线治疗的缓解持续时间，实现提高整体生存、生活质量的目标，在一线/前线治疗采用最佳治疗策略使患者获得较长的无进展生存期（PFS）至关重要^[2]。近年来多项临床试验与真实世界研究结果证实，以新一代蛋白酶体抑制剂（PI）卡非佐米为基础的治疗方案（K-based方案）可为NDMM患者带来更深缓解和更优生存获益^[3-5]。

面对NDMM治疗挑战，选择更有效的一线治疗是“破局之道”

由于克隆演变，MM复发不可避免，但随着新药和新型联合治疗方案的不断涌现，患者的治疗选择得以拓宽，MM从一种无法治愈的致命疾病转变为一种可控制的、慢性的疾病。然而，MM患者复发后的治疗脱落率较高。每一个额外的治疗线与较低的缓解率、较短的持续治疗时间、毒性增加以及合并症发生率相关，且复发后患者的治疗效果均较前一线更差。随着复发次数的增加，患者的PFS逐渐下降^[6，7]。因此，尽可能在一线治疗时选择适合的治疗方案，以达到更深的缓解和尽可能延长PFS，是TIE NDMM患者亟待满足的关键治疗需求。

既往一项回顾性研究表明^[8]，无论患者是否接受高剂量治疗（HDT）或ASCT，一线诱导治疗后达到≥VGPR是NDMM生存期延长的重要替代性指标。该研究纳入了179例NDMM患者，中位随访时间为3.3年。1年的界碑分析结果显示，达到≥VGPR、部分缓解（PR）以及无缓解患者的OS分别为8.1年、4.6年和2.3年（P=0.001；图1a）。且与其他缓解组（PR、无缓解的患者）相比，获得≥VGPR的患者的中位PFS显著更长，为3.0年（图1b）。在达到≥VGPR的患者中，接受移植和未接受移植的患者在PFS或OS方面没有显著差异。

图1. (a) OS；(b) PFS

K-based方案可带来较高VGPR率，为NDMM患者带来长生存希望

PI和免疫调节药物（IMiD）的应用是MM治疗的重要里程碑，极大地改善了患者的预后。新一代PI卡非佐米选择性共抑制β2+β5，具有更强的蛋白酶体抑制和细胞毒性作用。多项研究显示，基于卡非佐米的联合治疗方案在NDMM中显示出较高缓解率，可有效改善患者生存，为广大MM患者提供了良好治疗选择。在单中心、Ⅱ期非随机MANHATTAN研究^[9]中，中位随访20.3个月，NDMM患者接受Dara-KRd（达雷妥尤单抗联合卡非佐米、来那度胺和地塞米松）方案治疗8疗程后的骨髓MRD阴性率为71%，达到了主要研究终点（图1）；客观缓解率（ORR）和VGPR/完全缓解（CR）率分别为100%和95%；中位随访11个月时，1年PFS率和OS率分别为98%和100%（图2）。该研究结果表明，Dara-KRd方案可显著提高NDMM患者的MDR阴性率和PFS率，安全性较好。

图1. 患者的治疗反应

图2. PFS

此外，非随机、多中心Ⅱ期GMMG-CONCEPT研究^[10]在适合移植（TE）和不适合移植（TNE）的高危NDMM患者中，探索了Isatuximab、卡非佐米、来那度胺和地塞米松（Isa-KRd）四联疗法的疗效和安全性。入组患者接受Isa-KRd诱导（6个周期）/巩固（4个周期）和Isa-KR维持（26个周期）治疗，其中TE患者在诱导治疗后行HDT和ASCT，而TNE患者在诱导治疗后接受额外2个周期的Isa-KRd治疗。

A组患者中，72例（72.8%）在巩固治疗结束前获得CR/严格意义的CR（sCR），18例（18.2%）获得VGPR，ORR达94.9%。在B组患者中，CR/sCR率、VGPR率和ORR分别为57.7%、30.8%和88.5%。同时，缓解程度随着时间的推移而加深（图3A和3B）。

图3. 患者缓解情况

TE组和TNE组中位随访时间分别为44个月和33个月，中位PFS均未达到。TE患者的1年、2年和3年PFS率分别为86.4%、78.3%和68.9%，TNE患者为75.1%、62.6%和58.4%（图4A和4B）。TE组和TNE组分别随访44个月和35个月后，中位OS均未达到。TE患者的1年和2年OS率分别为92%和83.9%（图4C），TNE患者分别为83.5%和71.0%（图4D）。

图4. （A）TE和（B）TNE患者的PFS；（C）TE和（D）TNE患者OS的Kaplan-Meier曲线图

在安全性方面，Isa-KRd四联方案治疗可耐受，不良反应可控，毒性特征与既往报道相似。总体而言，GMMG-CONCEPT试验显示，在高危NDMM患者中，无论移植状态如何，Isa-KRd方案均可有效诱导高持续MRD阴性率。

专家点评

房佰俊

二级教授、主任医师、医学博士、博导

河南省肿瘤医院/郑州大学附属肿瘤医院血液科主任
国务院政府特殊津贴专家
新世纪百千万人才工程国家级人选
中原千人计划科技创新领军人才
河南省高层次（B类）人才
河南省骨髓瘤基础与临床创新团队学术带头人
河南省医学会血液病学分会候任主委, 浆细胞疾病学组组长
中国医药教育协会骨髓瘤分会主委
中国抗癌协会中西整合骨髓瘤专委会常委
中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专委会常委
中国医药教育协会血液学专业委员会常委
中国医师协会骨髓瘤专业委员会委员
中华医学会血液学分会骨髓瘤学组委员
河南省生命关怀协会骨髓瘤专委会主委
河南省医师协会血液科医师分会副会长
河南省实验血液学专业委员会副主委

房佰俊教授：MM是一种恶性浆细胞克隆性疾病，发病率居血液系统恶性肿瘤第二位，随着ASCT技术的不断成熟、药物研发的提速、新药可及性的提高，NDMM的疗效得到大幅提升。欧洲一项纳入4000多例首次复发MM患者的研究显示^[11]，在首次复发患者中，经过治疗的患者74%仍能够达到≥VGPR。然而，到了第四线治疗，≥VGPR率仅为32%，到第五线治疗时更是仅有11%的患者能够达到≥VGPR。治疗线数的增加与缓解率的显著下降密切相关，并进一步导致了患者长期生存的减少。因此，对于NDMM患者，一线治疗方案的选择显得尤为至关重要。

基于多项临床试验和真实世界研究的结果，K-based方案在NDMM患者治疗中展现出了卓越的疗效和安全性。例如，Dara-KRd方案在MANHATTAN研究中实现了极高的ORR和VGPR/CR率，同时骨髓MRD阴性率也达到了令人鼓舞的水平。这表明，K-based方案能够显著加深患者的缓解程度，为延长生存期奠定坚实基础。此外，GMMG-CONCEPT研究进一步验证了K-based方案在适合移植和不适合移植的高危NDMM患者中的疗效和安全性。无论患者的移植状态如何，Isa-KRd四联疗法均能有效诱导深度且持续的MRD阴性率，并显著延长患者的PFS和OS。

总体而言，达到≥VGPR已成为MM患者获得更优预后的关键性里程碑。面对NDMM治疗的诸多挑战，选择能够带来深度缓解的一线治疗方案显得尤为重要。K-based方案在NDMM患者中实现了高达90%~95%的VGPR率，K-based方案不仅适用于适合移植的患者，同样能为不适合移植的患者带来显著的生存获益。随着更多临床研究的深入，K-based方案有望继续优化，为NDMM患者带来更加个性化和精准的治疗方案。

往期回顾：

【1】MM患者更优预后，更长生存，始于MRD的优化评估

【2】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR | KRD用于老年初治高危MM的病例分享4

【3】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜VGPR 或更好的缓解率作为较好的预后因素可用于预测中位PFS

【4】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜卡非佐米联合治疗1q21+高危初治MM患者中可快速实现≥VGPR

【5】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR | KPD方案治疗一例首次复发MM患者，2疗程即达sCR

【6】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜ASCT前达到≥VGPR有望提高NDMM患者ASCT后疗效和缓解深度

【7】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜卡非佐米联合方案治疗一线标准治疗中疾病进展的高危MM患者，4疗程便达VGPR

【8】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜K-based方案开启适合移植NDMM治疗新篇章：提高≥VGPR率，克服高危，延长生存

【9】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜一例合并中枢神经髓外病变MM患者接受含卡非佐米方案治疗后达≥VGPR，四肢肌力显著恢复

【10】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜KDd方案治疗R/R MM可获得近70%的VGPR率

【11】MM患者更优预后，更长生存，始于深度缓解｜不适合移植NDMM接受K-based方案治疗可获得较高≥VGPR率，有望改善预后和生存

【12】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜“因材施药”，PI升级为一例高危NDMM患者带来显著获益，2疗程即达VGPR

【13】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜聚焦高危，优化治疗，卡非佐米助力一例新诊断HRMM患者实现VGPR

【14】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜卡非佐米联合方案治疗合并del（17p）的R/R MM患者，4疗程即达CR

【15】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR｜卡非佐米联合方案治疗一例伴PN的MM患者，不仅降低PN风险，并能快速实现≥VGPR

【16】MM患者更优预后，更长生存，始于VGPR | 一例首次复发MM患者经KPd方案治疗后快速获得CR，并维持至今

参考文献

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