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我和CSCO | 多学科专家共话实体瘤前沿进展，艾托组合抗体开创晚期宫颈癌诊疗新局面

2024年12月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，创新型抗肿瘤药物的研发快速发展，尤其是针对双靶点的新型疗法已成为新药研发的热点。随着免疫治疗的崛起，以宫颈癌为代表的实体瘤治疗迎来了新的发展阶段。近日，“我和CSCO”访谈会议在厦门成功举办，会议聚焦齐鲁创新研究成果艾托组合抗体（艾帕洛利托沃瑞利单抗，QL1706）的研究进展及未来战略布局进行访谈，特邀山东省立医院李乐平教授、复旦大学附属中山医院樊嘉院士、中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、山东省肿瘤医院王哲海教授、美国齐鲁普尚生物制药公司创始人兼总裁阎炜博士、齐鲁制药肿瘤医学部首席医学官康晓燕博士展开了深入的探讨与交流。现整理内容精粹与读者分享。

依托创新技术平台，艾托组合抗体药学设计优势凸显

首先，齐鲁制药团队分享了MabPair^®平台和新药研发的初衷和历程。随着抗体技术的不断进步，多功能抗体产品已成为未来研究的热点。目前，开发这类产品主要有两种策略：一种是分别开发不同抗体后进行联合治疗，这种方法虽然有效，但耗时耗力，且患者需承担两种产品的经济负担；另一种是通过基因工程技术生产双特异性抗体，这种方法虽然具有明显优势，但在控制抗体比例和功能方面存在局限性。MabPair^®平台的创立初衷正是为了解决这些问题。该平台通过基因工程方法直接生产包含两种所需抗体的产品，以实现两种抗体联合治疗的效果，这种方法不仅简化了治疗流程，还降低了患者的经济负担。

艾托组合抗体正是齐鲁制药利用全球首创的MabPair^®技术平台研发的一种抗PD-1和抗CTLA-4的双功能组合抗体。它实现了抗PD-1单抗与抗CTLA-4单抗以2:1的黄金比例结合，这种设计不仅有效解除了对T细胞活化的抑制，恢复了T细胞对肿瘤的杀伤作用，还进一步杀伤了抑制免疫反应的Treg细胞，从而显著改善了肿瘤微环境，实现强效杀伤作用。并且，CTLA-4抗体经过特殊设计，以适当的半衰期（约1周）在体内维持最佳治疗效果，同时避免因CTLA-4抗体暴露量过高而导致的毒副作用风险。这种精准的药学设计，使得艾托组合抗体在提高疗效的同时，也降低了潜在的毒性，展现了其在药学设计上的独特优势。

临床研究验证，宫颈癌免疫治疗新选择

宫颈癌一线治疗展潜力

复发或转移性宫颈癌（r/mCC）患者的治疗一直是临床上的难题，尽管免疫治疗在宫颈癌中已显示出一定的疗效，但获批的药物较少，仅有帕博利珠单抗获批用于PD-L1阳性r/mCC的一线系统治疗。对于PD-L1阴性患者，目前缺乏有效的免疫治疗方案。此外，考虑到单靶点ICIs存在靶点抗原易丢失、易产生耐药性的问题，需要探索更好的替代联合方案。

在这一背景下，DUBHE-C-204研究（NCT05179317）应运而生。这是一项开放标签、非随机、多中心的II期临床试验，旨在评估艾托组合抗体联合化疗±贝伐珠单抗在未经全身化疗的r/mCC患者中的安全性和有效性。2023年，该研究随访14个月的结果在ESMO大会上进行了展示，其出色的疗效数据引起了广泛关注。进一步随访24.6个月后，研究结果在2024年CSCO大会上入选口头报告，再次证实了艾托组合抗体的疗效—艾托组合抗体联合化疗±贝伐珠单抗一线治疗r/mCC，客观缓解率（ORR）达81%，疾病控制率（DCR）高达98.3%，中位无进展生存期（PFS）为15.1个月，中位总生存期（OS）尚未成熟。这些数据显示了艾托组合抗体在r/mCC一线治疗中的巨大潜力。目前，艾托组合抗体用于r/mCC一线治疗的Ⅲ期临床研究（DUBHE-C-301）正在进行中，期待这项研究的结果能够为艾托组合抗体在宫颈癌一线系统治疗的应用提供更加坚实的循证医学证据。

宫颈癌二线治疗适应症获批

对于一线治疗失败的r/mCC患者而言，2024版CSCO宫颈癌诊疗指南对r/mCC二线治疗无I级推荐治疗选择，II级推荐包含各类化疗方案和免疫治疗方案，同时推荐参加临床研究。二线优化方案仍在探索中。

DUBHE-C-206研究是一项多中心、开放标签、单臂、II期试验，旨在评估艾托组合抗体在r/mCC患者二线及后线治疗中的疗效和安全性。研究纳入了一线含铂治疗（±贝伐珠单抗）后进展的148例患者，其中PD-L1 CPS＜1者占比29.1%，既往接受贝伐珠单抗治疗患者占比39.9%。截至2023年4月28日，中位随访时间为11.0个月。根据IRC的评估结果，ORR高达33.8%，DCR为64.9%，中位PFS高达5.4个月，中位OS未达到，取得了较好的临床获益。亚组分析显示，不同PD-L1表达水平、既往治疗线数和是否联合贝伐珠单抗治疗的患者均能从艾托组合抗体治疗中取得ORR获益，且整体安全性可管理。

基于艾托组合抗体在二线治疗r/mCC的研究中展现出令人鼓舞的疗效和可管理的安全性，艾托组合抗体已附条件获得NMPA批准，适用于既往接受含铂化疗治疗失败的r/mCC患者的治疗。这一批准为r/mCC患者提供了新的治疗选择，有望改善她们的预后和生活质量。

疆界拓展，艾托组合抗体在多个实体瘤中展现潜力

肝癌新策略

近年来，肝癌治疗取得了显著进展，但单一疗法已难以大幅提升疗效。手术切除适用于20%-30%肝癌患者，且这些患者术后5年复发率高达50%-70%。因此，多学科治疗方法的联合应用成为提高疗效的核心策略，包括手术、放疗、化疗、介入治疗、分子靶向治疗和免疫治疗等。以免疫治疗为基础的联合治疗成为中晚期肝癌患者的一线选择，如PD-1/L1抑制剂单药联合靶向治疗方案等，虽改善预后，但存在疗效瓶颈，中位OS约20个月，ORR难以突破30%。同时，“双免”联合治疗虽提升ORR，但安全性问题限制了其广泛应用。

为了进一步优化治疗效果，由南京天印山医院秦叔逵教授和复旦大学附属中山医院樊嘉院士共同牵头的随机、开放标签的II/III期临床试验DUBHE-H-308研究，探索了艾托组合抗体双免治疗的新策略。在研究设计方面，患者被随机分配到4个治疗组，其中组1采用了艾托组合抗体+贝伐珠单抗+化疗（XELOX方案）的“三联四药”方案，这一方案是对传统靶免联合治疗的强化升级。艾托组合抗体由抗PD-1和抗CTLA-4单抗组成，增强了抗肿瘤免疫活性，且安全性已得到验证。该方案在传统靶免联合基础上加入XELOX化疗，其中奥沙利铂的免疫调节作用与免疫治疗和抗血管生成治疗产生协同增效。目前数据显示，该三联四药方案的ORR高达35.5%，DCR高达87.1%，目前6个月PFS率已经达到79%。基于这些令人鼓舞的疗效和可管理的安全性，该研究入选2024年ESMO-LBA环节，并即将开展Ⅲ期临床研究，未来有望为肝癌患者带来更多治疗选择。

肠癌新希望

在宫颈癌治疗中已展现出显著疗效的艾托组合抗体，未来开发方向将扩展至肠癌领域。对于大多数晚期肠癌患者，MSS（微卫星稳定）患者占比超过90%，这部分患者目前没有PD-1或PD-L1的适应症，因为这些肿瘤对免疫治疗反应不佳，被认为是“冷肿瘤”。 QL1706-208研究（NCT05799820）正在进行中，探索了艾托组合抗体联合贝伐珠单抗和XELOX一线治疗结直肠癌的疗效，这种联合治疗策略有望激活免疫反应，为晚期肠癌患者带来更有效的治疗方案。

肺癌新方向

非小细胞肺癌的治疗通常基于基因检测结果，分为驱动基因阳性和阴性两类。对于驱动基因阳性的患者，首选靶向治疗；而对于驱动基因阴性的患者，则倾向于采用化疗联合免疫治疗的方案。在EGFR TKI耐药的群体在中国患者中占有相当大的比例，因此，对于耐药后的患者，若基因检测未发现新的可靶向突变，通常会推荐化疗联合免疫治疗，以及抗肿瘤血管生成药物治疗。

艾托组合抗体在临床实践研究中已展现出卓越的效果，特别是在EGFR TKI耐药患者中。例如，由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头的DUBHE-L-201研究初步数据显示，艾托组合抗体联合贝伐珠单抗和化疗治疗EGFR TKI耐药患者，ORR可达54.8%，中位PFS达到8.5个月。这些数据表明，在EGFR TKI耐药患者群体中，艾托组合抗体的疗效优于现有的免疫治疗药物，显示出其在疗效、安全性和临床应用方面的优势。此外，艾托组合抗体在非小细胞肺癌的辅助（DUBHE-L-304）和晚期一线（DUBHE-L-303）治疗中也有布局，目前在入组中，期待未来有更多数据的公布。

会议总结

本次访谈会的成功举行为实体瘤的研究和治疗领域带来了新的洞见，并为临床决策提供了宝贵的参考。在对艾托组合抗体在宫颈癌、肝癌、直肠癌和肺癌等多个领域的应用进行深入探讨后，其创新性得到了与会专家的广泛认可。专家们一致认为，应持续加强针对该组合抗体的研究工作，以便更有效地服务患者，并对未来研究成果抱有高度期待。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-jyy

2024年12月19日

刘岩

馆陶县人民医院 | 放疗科

多学科专家共话实体瘤前沿进展，艾托组合抗体开创晚期宫颈癌诊疗新局面