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【少靶真探营】 “达拉非尼+曲美替尼”双靶方案实现肺腺癌术后复发转移老年患者生存再获益，多部位肿瘤明显退缩，进食梗阻症状显著缓解

11月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。近年来，随着分子生物学技术的快速发展，基于驱动基因检测的精准治疗已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的重要策略。BRAF 是人类重要的原癌基因之一，其突变发生在 3%~8%的肺腺癌中，约 50% 为 BRAF V600E 突变^[1]。这类突变导致BRAF激酶持续活化，进而激活下游MEK-ERK信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活。研究表明，BRAF V600E突变与NSCLC患者预后不良密切相关，且对传统化疗和免疫治疗的获益有限。达拉非尼（BRAF抑制剂）联合曲美替尼（MEK抑制剂）的双靶向治疗方案通过协同抑制MAPK信号通路，已在多项临床研究中展现出显著的治疗效果。

本期“少靶真探营”将分享一例左肺低分化腺癌（伴肉瘤样分化）rpT0N3M1b IVA期（颈部淋巴结）BRAF V600E 突变阳性老年NSCLC患者的诊疗经过。该患者在检测出BRAF V600突变后接受了达拉非尼+曲美替尼靶向治疗，目前PFS超过16个月，且安全性良好。该病例由重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科熊双龙医生提供，并邀请重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科王江红教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期NSCLC患者提供有益启示。

王江红

主任医师

重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师
中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会委员
中国抗癌协会肿瘤内镜学专委会委员
中国医师协会内镜专委会委员
重庆市抗癌协会肿瘤精准治疗专委会常委
重庆市医院协会呼吸内科管理专业委员会常委
重庆市抗癌协会康复与姑息专委会常委
重庆市医药生物技术协会分子靶向治疗专委会常委
重庆市高级职称评审委员会评审专家
《中国肿瘤与临床》、《重庆医学》编委

熊双龙

主治医师

重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科，主治医师
主持省部级科研课题1项，参与国家级及省部级课题5项，以第一申请人申请“国家发明专利”一项。以第一作者发表论文5篇，其中SCI 2篇。发表多篇医学科普论文，并在人民日报、中国健康报上多次发表。

病例简介

基本情况

基本信息：患者男，78岁。

病史摘要：患者2022年7月因“反复心悸1年余”首次就诊于当地医院。完善冠脉CTA未见明显异常。胸部CT提示左肺占位，遂行手术治疗（术中情况不详），术后病理提示：左肺低分化腺癌（未见报告单），术后未行进一步抗肿瘤治疗。2022年8月8日患者于外院行PET/CT示：1. 左肺低分化腺癌术后：左肺术区少许条片灶，FDG代谢未见异常增高；气管左侧旁淋巴结增大伴FDG代谢异常增高，结合病史，考虑具肿瘤活性淋巴结组织。2. 双侧颈血管旁、纵膈其他淋巴结炎可能，随诊复查除外转移。3. 双肺支气管炎伴多发慢性炎症。4 .双侧胸膜增厚，左侧胸腔积液，左侧胸壁软组织肿胀伴FDG代谢稍增高，考虑术后改变。5. 左侧肾上腺增生，随诊复查；双肾多发囊肿。6. 前列腺饱满伴钙化。临床考虑多部位淋巴结转移。患者自诉行组织基因检测结果为“阴性”（未见报告单），且未进一步抗肿瘤治疗。后多次复查胸部CT均提示“纵隔淋巴结显示，部分增大”。

2023年3月患者无明显诱因开始出现进食梗阻，间断有咳嗽，以干咳为主，后出现声嘶，2023年3月26日就诊外院，行胸部CT平扫示：1. 考虑右肺多发炎性病变。2. 左肺下叶腺癌术后改变。3. 多发纵隔淋巴结增大。4. 左心室增大。予抗感染、止咳等处理后患者症状无明显好转。

2023年4月3日患者首次就诊重庆大学附属肿瘤医院，完善胸腹部及盆腔增强CT：1. 左肺下叶部分切除术后，术区片状软组织影，术后改变可能。2. 双侧颈根部、锁骨上、双肺门及纵隔内多发肿大淋巴结，较大者位于气管左侧，大小约4.9*4.2cm，边界不清，局部包绕邻近血管，与左主支气管、左肺下叶支气管分界不清，气管稍受压右移，局部与食管分界不清。3. 双肺小结节，炎性？其它？随诊；双肺散在慢性炎症。4. 左侧胸腔少量积液。5. 主动脉粥样硬化。头部MRI及全身骨显象未见明显异常。ECOG 1分。

体格检查：双颈部及双锁骨上可扪及多枚肿大淋巴结，最大约1*1cm，质硬，活动度差，无压痛，与周围组织分界不清。

病理检测：2023年4月6日行彩超引导下左锁骨上淋巴结穿刺活检，病理结果示：转移性癌伴坏死，结合病史及免疫组化，可符合低分化腺癌，伴肉瘤样分化。

免疫组化：CK-pan (+)，Vimentin (+)，CK5/6 (-)，P40 (-)，CK7 (-)，TTF-1 (-)，NapsinA (-)，Ki-67 (+25%)，CAM5.2 (个别+)，CD20 (-)，CD3 (-)，CD5 (-)，PAX-5 (-)，HMB-45 (-)，MelanA (-)，S-100 (-)，SMA (-)，Desmin (-)，MyoD1()，Myogenin ()，INI-1 (弱+)，SMARCA4/BRG1 (+)，CD34 (-)，Syn (-)。

既往史：有少量饮酒，吸烟30年，约每日10支，2022年7月起戒烟。

临床诊断：左肺低分化腺癌（伴肉瘤样分化）rpT0N3M1b IVA期（颈部淋巴结）。

图片1.png

患者2023年4月3日胸部增强CT检查结果

治疗过程

治疗概览

图片2.png

具体经过

一线化疗1周期：
考虑患者肿瘤负荷大，进食梗阻明显，经本院肺癌多学科团队（MDT）讨论且与患方沟通后，决定在等待基因检测结果回示前先行含铂双药化疗，后续根据基因检测结果调整治疗方案。2023年4月13日给予PP方案（培美曲塞800mg d1+顺铂40mg d1-3 ivgtt，Q21d）化疗1周期。
基因检测：2023年4月24日肺癌13驱动基因检测结果示，BRAF基因15号外显子p.V600E突变，丰度为12.37%。
二线“达拉非尼+曲美替尼”靶向治疗：
2023年4月30日起予以患者“达拉非尼+曲美替尼”联合治疗方案。治疗期间患者诉乏力、纳差，随访血常规、肝肾功能未见明显异常，总体安全可耐受。用药后定期复查胸腹盆CT提示多部位肿瘤均较前明显缩小，进食梗阻明显缓解，疗效评估PR。PFS：16个月+。

患者双靶方案治疗前后影像学检查结果

专家点评

王江红教授：达拉非尼+曲美替尼(泰菲乐^®+迈吉宁^® )高效缓解， BRAF突变V600E低分化腺癌（伴肉瘤样分化）NSCLC老年患者生存可期

本例患者属于高龄人群，且病理类型为低分化腺癌伴肉瘤样分化。肺肉瘤样癌（PSC）是一种临床罕见且预后极差的非小细胞肺癌亚型，占所有肺部肿瘤比例不足1%^[2]。流行病学研究显示，老年男性、重度吸烟者以及长期暴露于粉尘、化学品和辐射环境中的人群具有较高的发病风险。本例患者具有典型的高危因素：年龄78岁，男性，有30年吸烟史。PSC具有独特的生物学特征，其侵袭性强，对传统治疗方案耐药性高，预后较其他类型NSCLC更差。美国国家癌症数据库既往公布的统计结果表明，Ⅳ期PSC患者的中位生存期仅为5.4个月，远低于常见类型的NSCLC^[3]。这种独特的临床特征对治疗方案的选择提出了更高要求。

从诊疗过程来看，该患者最初因“反复心悸1年余”就诊，发现左肺占位后接受手术治疗。术后未行进一步抗肿瘤治疗，随访过程中发现多发淋巴结转移。值得特别指出的是，本例患者在外院首诊时未进行分子检测导致错失早期精准治疗机会，这一点值得临床医生反思。过去十年中，分子诊断和靶向治疗进步促进了肿瘤精准治疗理念发展，为整个肿瘤诊疗领域带来了巨大变革。基因检测可用于癌症风险预警，指导治疗决策和评估预后，是改善患者临床结局重要工具。此外，国内外多项临床指南均建议所有晚期肺腺癌患者都应该进行 BRAF 基因检测，而不考虑其临床特征^[4]。这提示我们，对于肺腺癌患者，无论年龄和分期如何，都应该在确诊时即进行全面的分子检测。

在本例中，患者因进食梗阻等症状就诊时，肿瘤已经导致气管受压、食管受侵及多发淋巴结转移，临床症状明显。考虑到检测结果需要等待时间，同时患者症状亟待缓解，多学科团队（MDT）讨论后决定先行PP方案（培美曲塞+顺铂）化疗。这一决策体现了在等待分子检测结果期间，对症状严重患者采取积极治疗的必要性。从治疗策略选择来看，本例采用的过渡性治疗模式具有重要的借鉴意义。考虑到患者进食梗阻等症状明显，MDT团队在权衡利弊后，决定在等待基因检测结果期间先行PP方案化疗。这种个体化的治疗决策充分体现了以患者为中心的诊疗理念。该患者最终检出BRAF V600E突变，团队及时将治疗方案调整为达拉非尼联合曲美替尼的双靶向治疗，体现了精准医疗在临床实践中的灵活运用。

在接受双靶向治疗后，患者的临床获益显著：进食梗阻症状明显改善，影像学检查显示多部位肿瘤明显缩小，达到PR。特别值得关注的是，患者的PFS已超过16个月，且治疗耐受性良好，这一结果远优于传统治疗方案的预期效果。考虑到肺肉瘤样癌通常预后较差，中位生存期仅为5-6个月，本例患者取得如此显著的疗效实属难得。

本病例展示了基于分子检测的精准治疗在BRAF V600E突变晚期NSCLC中的应用价值，特别是在老年、特殊病理类型患者中的治疗获益。这一经验为类似患者的临床治疗决策提供了有益参考，同时也强调了分子检测在NSCLC诊疗中的关键地位。随着精准医疗的不断发展，期待更多的患者能够从个体化治疗中获益。

审批码TML0034586-79604，有效期至2025.11.25，资料过期，视同作废。

参考文献

1. Davies, H., et al., Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature, 2002. 417(6892): p. 949-54.
2. Abdallah, H.M., et al., Adjuvant chemotherapy for pulmonary sarcomatoid carcinoma: A retrospective analysis of the National Cancer Database. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 2022. 163(5): p. 1669-1681.e3.
3. Steuer, C.E., et al., Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma: An Analysis of the National Cancer Data Base. Clin Lung Cancer, 2017. 18(3): p. 286-292.
4. Schmid, K., et al., EGFR/KRAS/BRAF mutations in primary lung adenocarcinomas and corresponding locoregional lymph node metastases. Clin Cancer Res, 2009. 15(14): p. 4554-60.

达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064

责任编辑：CY
排版编辑：YX