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Clin Breast Cancer：新辅助曲帕双靶治疗pCR的HER2+乳腺癌患者，可选曲妥珠单抗单靶辅助治疗

2024年12月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在所有新诊断的乳腺癌患者中，HER2+乳腺癌的占比约为15%~20%。近年来，随着精准靶向治疗的发展，HER2+乳腺癌患者的预后得到改善。基于曲妥珠单抗（T）、帕妥珠单抗（P）的新辅助治疗方案已经在早期患者中得到广泛应用。为进一步评估新辅助治疗获得病理完全缓解（pCR）的HER2+乳腺癌患者术后的个体化辅助治疗方案，研究者开展了多样化的研究。不久前，一项发表于Clin Breast Cancer的研究便评估了在该类患者中，曲妥珠单抗±帕妥珠单抗的辅助治疗方案为患者带来的预后差异^[1]。

研究背景

HER2+乳腺癌在所有乳腺癌新发病例中占比约为15%-20%。近年来，HER2靶向治疗的发展显著改善了HER2+乳腺癌患者的生存，如今在HER2+早期、晚期乳腺癌患者中，抗HER2靶向治疗联合化疗已经成为了标准系统治疗方案。靶向治疗药物中，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗通过结合不同位点，可以达到协同作用，提高抗肿瘤活性。既往在针对HER2+乳腺癌患者的新辅助治疗临床研究中，双靶治疗可达到超过45%的pCR率，为患者带来显著无事件生存（EFS）获益，而当接受多西他赛-卡铂-曲妥珠单抗-帕妥珠单抗（TCHP）的新辅助治疗方案时，pCR率可达到66%，3年EFS率达到90%。APHINITY研究提示，在标准化疗中加入帕妥珠单抗可以改善淋巴结阳性HER2+乳腺癌患者的无侵袭性疾病生存率。然而，该研究在8年随访时，未观察到在淋巴结阴性亚组中加入帕妥珠单抗带来的生存获益。此外，对于在新辅助化疗后达到pCR的患者，双靶辅助治疗是否可带来优于曲妥珠单抗单药辅助治疗的疗效尚不明确。该研究旨在比较在新辅助治疗获得pCR的HER2+乳腺癌患者中，双靶与单靶辅助治疗方案的疗效。

研究方法

研究者纳入了2015年4月至2020年12月期间，在韩国两家医疗中心接受新辅助治疗的早期HER2+乳腺癌患者，这些患者在术前接受基于曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（TP）的联合新辅助治疗后达到pCR，并接受手术和术后抗HER2辅助靶向治疗。辅助治疗方案的选择基于患者和临床医生决定。研究者评估了这些患者的无复发生存期（RFS）和无远处复发生存期（RFS）。

研究结果

研究总计纳入386例患者，所有患者在TP的新辅助治疗后均达到pCR。其中，317例（82.1%）患者仅接受曲妥珠单抗辅助治疗，69例（17.9%）患者接受TP辅助治疗。

基线特征方面，73.8%的患者淋巴结阳性，35.5%的患者ER阴性，47.6%的患者在诊断时为III期。手术方面，59.8%的患者接受了保乳手术（BCS），80.1%的患者仅接受了前哨淋巴结活检。组间基线特征对比显示，除BCS率具有显著差异（P < .001）外，所有基线特征均平衡。

T或TP辅助治疗无生存差异

中位随访49个月，共发生22起复发事件，包括17起远处复发、4起局部复发和1起区域淋巴结复发，以及4起死亡，所有死亡均为乳腺癌导致的死亡。研究中所有患者的3年RFS率为96.1%。

无论是复发还是远处复发，患者的生存结局均无显著差异。TP组对比T组，任何复发的风险比（HR）为1.34（95% CI，0.44-4.07，P = 0.605），接受T治疗的患者的3年RFS率为95.6%，接受TP治疗的患者为94.2%。TP组对比T组的远处复发HR为2.10（95% CI，0.62-5.19，P = 0.280），T组3年DRFS率为96.8%，TP组为92.8%。

在多变量Cox比例风险分析中，调整临床肿瘤大小、临床淋巴结状态、ER/PR/HER2状态和辅助放疗情况后，TP组对比T组，任何复发的调整HR为1.15（95% CI 0.37-3.55，P = 0.806），远处复发的调整HR为1.83（95% CI 0.63-5.31，P = 0.267）。此外，其他协变量如临床肿瘤大小、临床淋巴结状态、ER/PR/HER2状态和辅助放疗接受情况在单变量或多变量分析中均未发现是复发或远处复发的统计学显著差异预测因素。

根据就诊时的淋巴结受累情况对数据进行分层，分析显示，在淋巴结阳性患者（n = 294）中，TP组对比T组，任何复发的HR为1.64（95% CI，0.58-4.65，P = 0.354），远处复发的HR为2.19（95% CI，0.73-6.52，P = 0.161）。在淋巴结阴性的患者中，RFS（log-rank P = 0.637）或DRFS（log-rank P = 0.756）均无显著差异。

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图1. 不同辅助治疗方案患者的RFS和DRFS曲线

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图2. 淋巴结阳性患者的RFS和DRFS曲线图片3.png

图3. 淋巴结阴性患者的RFS和DRFS曲线

对远处复发病例的深入分析

研究者对远处复发病例进行了全面分析，结果显示，最常见的远处转移部位是大脑，有11例患者首次复发时出现脑转移，3例患者出现肺转移，1例患者出现肝转移，1例患者出现远处淋巴结转移。在11例脑转移患者中，8例仅接受T辅助治疗，3例接受HP辅助治疗。脑转移无病生存分析显示，不同治疗组间无显著差异（HR 1.75，95% CI，0.46-6.58，P = 0.410）。

研究讨论

研究结果表明，在接受TP双重HER2阻断后，达到pCR的患者中，无论辅助HER2靶向治疗的方案如何，早期生存结果均无显著差异，这一结果在淋巴结阳性或阴性病例中均保持一致。目前，尚无足够的循证医学证据支持在双重HER2阻断化疗后达到pCR的患者中，术后单一HER2阻断是否足以防止复发。尽管研究人群中只有17.9%接受了辅助TP治疗，但研究结果指出，对于经新辅助化疗+TP达到pCR的患者，单独的T辅助治疗可以有效地阻断HER2。结合APHINITY研究结果，单纯使用T进行辅助治疗确实是可行的选择。

KRISTINE研究在新辅助治疗中对比了TCHP与T-DM1+P的疗效。对于该研究中达到pCR的患者，接受TP辅助治疗，3年iDFS率达到97.5%；TRYPHANEA研究报告的长期数据则显示，TP+化疗后达到pCR的患者的4年EFS率超过90%。一项真实世界研究也表明，TP+化疗后达到pCR的患者的4年iDFS为90.0%（95% CI，84.6%-93.6%）。在该研究中，所有患者的3年RFS率为95.6%，而接受TP辅助治疗的患者则为94.2%。尽管无法进行直接比较，但该研究数据与既往研究结果一致。提示在达到pCR的患者中，曲帕双靶辅助治疗，对比单独使用T，并未显著改善患者总治疗结局。

无论辅助靶向治疗的方案如何，达到pCR的患者均可发生脑转移。在17例远处复发的患者中，11例发生了脑转移。TP组中发生了3例脑转移，对比T组更少，但仍然无法确定P的加入是否带来更好的抑制脑转移的效果。在KRISTINE研究中，TCHP组中观察到了类似的结果，尽管所有TCHP组患者都接受了TP辅助治疗，但9例远处复发的患者中有4例经历了中枢神经系统转移。这些结果都提示，无论是对于达到pCR的患者还是未达到pCR的患者，都需要更有效的抗HER2治疗选择以防止脑转移，例如能够穿透血脑屏障的小分子酪氨酸激酶抑制剂。

该研究存在一定的局限性，包括回顾性设计导致的选择偏差，接受TP治疗的患者占比较低（17.9%），随访时间较短（仅49个月）等。

研究结论

TP+化疗新辅助治疗后，达到pCR的HER2+早期乳腺癌患者无论是TP辅助治疗还是T辅助治疗，治疗结局并无显著差异。考虑到在新辅助TP+化疗后达到pCR的患者中观察到的有希望的结果，对于最初表现为淋巴结阴性或II期的pCR，特别是那些在手术前已经使用了TP方案的患者，可以考虑仅使用T辅助治疗。目前，尚不明确TP辅助治疗是否可以在pCR后降低脑转移风险，因此需要进一步探索预防pCR患者发生脑转移的措施。

参考文献

[1] Kook Y, Kim JH, Jang JS, Bae SJ, Baek SH, Jeong J, Choi JY, Shin DS, Ryu JM, Ahn SG. Adjuvant Trastuzumab Plus Pertuzumab Versus Trastuzumab Alone in Patients Achieving Pathologic Complete Response After Chemotherapy With Trastuzumab and Pertuzumab: A Retrospective Cohort Study. Clin Breast Cancer. 2024 Nov 13:S1526-8209(24)00299-4. doi: 10.1016/j.clbc.2024.11.006. Epub ahead of print. PMID: 39617646.

声明：材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-149551

过期日期：2025-12-09

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-江江

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