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综合获益，高效守护，地舒单抗为甲状腺髓样癌骨转移患者治疗优选

10月25日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

甲状腺癌是一种常见的内分泌腺恶性肿瘤，来源于甲状腺上皮细胞的恶性病变。在过去二十年中，甲状腺癌的发病率呈现快速增长趋势。甲状腺髓样癌（MTC）源于甲状腺C细胞，约占甲状腺恶性肿瘤的5%^[1]。骨转移是MTC常见的远处转移部位之一，发生率约为25-30%^[2]。与其他甲状腺癌不同，MTC骨转移具有独特的内分泌-代谢特征，不仅表现为骨质破坏，还常伴有钙磷代谢紊乱。约20-25%的散发性MTC和几乎所有遗传性MTC患者携带RET原癌基因突变，这为精准治疗提供了分子靶点^[3]。然而，由于疾病罕见，其骨转移的规范化治疗尚缺乏大样本研究证据。随着RET抑制剂的临床应用，MTC骨转移的治疗策略面临新的机遇与挑战。本期分享了一例RET突变阳性甲状腺髓样癌骨转移患者治疗经过，并予以点评，共同探讨规范化骨转移诊疗中骨相关事件预防和管理的重要性，以期为临床诊疗提供有益借鉴。

病例介绍

基本信息：

女，48岁

病史摘要：

患者以“颈部肿块伴颈椎疼痛4月”为主诉就诊。患者于2023年8月发现颈前结节，渐进性增大，伴有吞咽不适。2023年11月开始出现颈椎疼痛，以夜间为重，伴有轻度腹泻（3-4次/日）和面部潮红。

既往史：

既往“高血压病”史2年，长期服用氨氯地平控制。

家族史：

父亲因“甲状腺癌”去世。

体格检查：

面部潮红，皮肤干燥。甲状腺右叶可及约3×2cm肿块，质硬，活动度差；双侧颈部可及多枚肿大淋巴结。颈椎活动受限，C6-7棘突压痛。

实验室检查：

血钙2.86 mmol/L（↑），ALP 386 U/L（↑），血磷0.68 mmol/L（↓）。降钙素（CT）1286 pg/mL（↑），癌胚抗原（CEA）86.5 ng/mL（↑），降钙素原（PCT）35.8 ng/mL（↑）。24小时尿儿茶酚胺及其代谢物：尿香草扁桃酸（VMA）68 μmol/24h（↑）。骨代谢标志物：β-CTX 1.86ng/mL（↑），P1NP 186ng/mL（↑）。

影像学检查：

颈部超声示甲状腺右叶实性结节（3.2×2.5cm），TIRADS 5级；双侧颈部多发淋巴结，最大者2.1cm。颈椎MRI示：C6-7椎体及附件骨质异常信号，T1WI呈低信号，T2WI呈混杂信号。全身骨显像：C6-7、T4、L2椎体及左髂骨多发放射性浓聚灶。PET-CT：相应部位FDG摄取增高（SUVmax 8.6-12.4），甲状腺右叶及双侧颈部淋巴结同样表现为高代谢。

活检病理：

甲状腺细针穿刺活组织病理示：髓样癌。免疫组化：CT（+++），CEA（+++），CgA（++），Syn（++），Ki-67 20%。

基因检测：

RET M918T突变。

诊断：

甲状腺髓样癌 T3bN1bM1期，RET突变。

治疗经过：

经多学科讨论，考虑患者为RET M918T突变阳性的进展期MTC，且存在高钙血症和多发骨转移，治疗策略需同时关注原发病灶控制和代谢并发症管理。首先予以利塞膦酸钠4mg静脉滴注联合补液、利尿，纠正高钙血症。待血钙水平控制后（2.45mmol/L），启动赛普替尼靶向治疗。用药2周后，患者腹泻症状明显改善，面部潮红减轻。4周复查：CT降至686 pg/mL，CEA降至42.5 ng/mL，血钙维持在正常范围。同时开始规范化骨保护治疗：地舒单抗120mg q4w皮下注射，配合钙剂和维生素D补充。

治疗2个月时出现3级转氨酶升高，暂时停药1周后恢复正常，后以赛普替尼继续治疗。3个月评估：颈部原发灶缩小（降幅约45%），骨转移灶稳定，未出现新发病灶。实验室指标：CT 286pg/mL，CEA 28.6ng/mL，β-CTX降至0.62ng/mL，血钙、血磷维持正常。

随访6个月，患者疼痛控制良好，未发生新的骨相关事件。腹泻、潮红等内分泌症状显著改善，ECOG评分维持在1分。复查提示疾病持续缓解，生活质量明显提升。

病例点评

甲状腺髓样癌来源于甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）的恶性增殖分化，属于少见的恶性神经内分泌肿瘤，其发病率占甲状腺癌总体的1%~2%。MTC中约75%为散发型，25%为遗传型；单发病灶常见于散发型，多发病灶多见于遗传型，约50%的散发型及全部遗传型MTC患者存在RET原癌基因胚系突变^[4]。其中，RET M918T突变是MTC最常见的体细胞突变，与疾病侵袭性和不良预后相关^[5]。研究表明，该突变通过激活下游信号通路（包括RAS/MAPK和PI3K/AKT），不仅促进肿瘤进展，还可能通过调节降钙素和PTHrP的分泌影响骨代谢。这种独特的分子机制决定了治疗策略的复杂性^[6]。

在内分泌-代谢紊乱方面，本例患者表现出典型的MTC相关并发症谱系。高钙血症的发生机制涉及多个环节：肿瘤细胞分泌的PTHrP促进骨吸收；骨转移导致的局部骨质破坏；以及可能存在的继发性甲状旁腺功能亢进。因此，在治疗策略的制定中，需要同时考虑原发病灶控制和代谢紊乱纠正。

RET抑制剂的应用为MTC骨转移治疗带来新的希望。赛普替尼作为新一代选择性RET抑制剂，其独特的作用机制不仅能有效抑制肿瘤生长，还可能通过降低降钙素和其他活性肽的分泌改善内分泌症状。LIBRETTO-001研究显示，RET突变MTC患者对赛普替尼的客观缓解率可达73%，且对骨转移灶同样显示出良好的疗效^[7]。

骨保护治疗的选择需要考虑疾病的特殊性。地舒单抗（安加维）通过抑制RANKL，不仅能预防SREs，还可能通过影响骨微环境产生协同抗肿瘤效应。研究显示，在内分泌肿瘤骨转移中，地舒单抗可使SREs风险降低约50%。特别是在存在高钙血症的患者中，其降钙作用可能提供额外获益。

治疗反应的监测需要采用多维度指标。除常规影像学评估外，降钙素和CEA的动态变化可靠地反映疾病状态。特别是在骨转移患者中，这些标志物的变化可能早于影像学改变。同时，骨转换标志物的监测有助于评估骨保护治疗的效果。不良反应管理是另一个关键问题。RET抑制剂可能出现肝功能异常、腹泻等不良反应，需要通过剂量调整和支持治疗来优化获益风险比。本例患者通过及时的剂量调整，既维持了治疗效果，又确保了安全性。从长期管理角度看，MTC骨转移患者往往面临复杂的并发症谱系，需要建立个体化的随访方案。推荐每2-3个月进行一次全面评估，包括影像学检查、生化指标和生活质量评估。同时，应注意家族性MTC的遗传咨询，必要时进行家系筛查。

综上，MTC骨转移的规范化管理应基于对疾病分子机制和内分泌特征的深入理解。在治疗策略的选择上，需要平衡原发病灶控制、骨转移管理和代谢并发症防治。RET抑制剂为此类患者带来新的治疗选择，但其长期疗效和安全性仍需更多研究证据。同时，通过多学科协作和个体化治疗方案的制定，才能最大程度地改善患者预后和生活质量。未来，随着对MTC骨转移分子机制认识的深入，有望开发出更精准的治疗策略。

参考文献

1. Viola, D., C. Romei, and R. Elisei, Medullary thyroid carcinoma in children. Endocr Dev, 2014. 26: p. 202-13.
2. Vogel, T., et al., Bone Metastases in Medullary Thyroid Carcinoma: High Morbidity and Poor Prognosis Associated With Osteolytic Morphology. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2020. 105(6): p. e2239-e2246.
3. Romei, C., et al., RET mutation heterogeneity in primary advanced medullary thyroid cancers and their metastases. Oncotarget, 2018. 9(11): p. 9875-9884.
4. Wells, S.A., Jr., et al., Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid, 2015. 25(6): p. 567-610.
5. Cote, G.J., et al., Prognostic Significance of Circulating RET M918T Mutated Tumor DNA in Patients With Advanced Medullary Thyroid Carcinoma. J Clin Endocrinol Metab, 2017. 102(9): p. 3591-3599.
6. Bai, Y., et al., Updates in the advances of sporadic medullary thyroid carcinoma: from the molecules to the clinic. Gland Surg, 2020. 9(5): p. 1847-1856.
7. Subbiah, V., et al., Tumour-agnostic efficacy and safety of selpercatinib in patients with <em>RET</em> fusion-positive solid tumours other than lung or thyroid tumours (LIBRETTO-001): a phase 1/2, open-label, basket trial. The Lancet Oncology, 2022. 23(10): p. 1261-1273.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-Shiro