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疗效确切，持久缓解，地舒单抗联合为EGFR突变肺癌骨转移患者带来额外获益

10月22日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

GLOBALCAN 2020数据显示，2020年全球新发肺癌患者为220万，其中我国肺癌新发病例82万例，死亡病例71万例，是危害我国居民生命健康的最主要的恶性肿瘤^[1]。肺腺癌患者在亚裔人群和我国中EGFR突变发生率高达50%，EGFR阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者骨转移发生率可达54%^[2]。随着第三代EGFR-TKI类药物的广泛应用，此类患者的中位总生存期已突破30个月，然而骨相关事件（SREs）仍严重影响患者生存质量。研究显示，一旦发生SREs，患者的中位生存期将缩短约30%。随着精准治疗的不断发展，如何在关注驱动基因靶向治疗的同时，做好骨转移的预防和管理，成为临床亟待解决的问题。本期分享一例肺癌骨转移患者使用地舒单抗作为骨改良药物的真实世界病例，共同探讨规范化骨转移诊疗中骨相关事件预防和管理的重要性，以期为临床诊疗提供有益借鉴。

病例介绍

基本信息：

男，59岁

病史摘要：

患者因“咳嗽2月，左肩部疼痛1月”就诊。患者于2023年8月无明显诱因出现干咳，伴有轻度胸闷，未予重视。2023年9月出现左肩部疼痛，开始时仅在活动后出现，经休息可缓解，后疼痛逐渐加重且夜间明显。

既往史：

既往吸烟30年，20支/天，否认家族遗传病史及其他特殊病史。

体格检查：

ECOG评分1分，左肩部压痛阳性，关节活动轻度受限。左锁骨上可及肿大淋巴结，质硬，无痛性。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心腹查体未见明显异常。

影像学检查：

胸部增强CT示左肺上叶后段周围型占位（2.8×2.5cm），边缘分叶状，可见毛刺征，增强扫描呈不均匀强化；左侧锁骨上及纵隔多发淋巴结肿大。经CT引导下经皮肺穿刺活检，病理示：腺癌（中-低分化），免疫组化：CK7（+++），TTF-1（+++），NapsinA（++），CK5/6（-），P40（-），Ki-67 40%。全身骨显像示：左肱骨近端、第4胸椎、左髂骨放射性浓聚灶；PET-CT证实为骨转移（SUVmax 5.8-7.2）。

基因检测：

NGS检测结果提示：EGFR 19外显子缺失突变（2235-2249del15），未检出其他驱动基因突变。

实验室检查：

血常规、肝肾功能基本正常。血钙2.52mmol/L，ALP 186U/L，β-CTX 0.82ng/mL。

诊断：

左肺腺癌（cT2aN3M1c，IVB期），EGFR 19外显子缺失突变。

治疗经过：

确诊后，考虑到患者为EGFR突变阳性，给予奥希替尼靶向治疗，并重点关注患者的原发病灶反应，对已存在的骨转移仅予以定期随访观察。治疗2个月后，胸部CT复查提示原发灶明显缩小（PR），但患者左肩部疼痛明显加重，VAS评分由起初的4分升至7分，夜间疼痛显著，并出现肩关节活动受限。

急查左肩部MRI示：左肱骨近端骨质破坏范围较前扩大，累及手术颈水平，皮质变薄，信号异常区域约4.2×3.1cm，周围软组织水肿。复查骨显像：原有骨转移灶范围扩大，左肱骨近端皮质破坏明显。实验室检查：血钙2.68mmol/L（↑），ALP 286U/L（↑），β-CTX 1.28ng/mL（↑）。MRI提示左肱骨近端病理性骨折风险。

经多学科会诊，考虑到局部病变进展风险，予以左肩部姑息性放疗（30Gy/10f）。同时启动骨保护治疗方案：地舒单抗120mg q4w皮下注射，配合钙剂和维生素D补充。一个月后随访，患者疼痛明显缓解（VAS评分降至2分），肩部活动度改善。其后继续奥希替尼联合地舒单抗维持治疗，每4-8周复查骨代谢指标，每3个月行骨显像检查。随访6个月，原发灶持续维持PR状态，未出现新发骨转移，患者ECOG评分0-1分，生活质量良好。

病例点评

EGFR突变与肺癌骨转移的发生具有密切关联。既往研究表明，EGFR通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，上调RANKL表达，促进破骨细胞分化和活化，同时通过调控基质金属蛋白酶（MMPs）的表达影响骨基质重塑^[3]。这种分子机制解释了EGFR突变型肺腺癌较高的骨转移发生率，也为骨转移的预防和治疗提供了理论基础。

近年来，随着EGFR-TKIs靶向药物的迭代更新，EGFR阳性肺癌患者的生存周期显著延长，与此同时，肺癌骨转移的发生率也明显增加，降低生活质量的同时也进一步增加了患者经济负担，患者高生存质量的需求亟待解决。本例患者初诊时即存在多发骨转移，这与EGFR突变型肺腺癌的自然病程特点相符。值得注意的是，在EGFR-TKI治疗过程中，原发灶获得良好疗效的同时，骨转移病灶却出现进展。这种“异质性进展”现象提示骨微环境的特殊性可能影响药物疗效。研究显示，骨基质中富含的转化生长因子β（TGF-β）、血小板源性生长因子（PDGF）等因子可通过旁路激活机制影响EGFR-TKI的疗效^[4]。因此，在精准治疗时代，骨转移的管理策略需要考虑这种生物学特性。

在治疗策略的制定与选择上，本例患者的诊疗过程反映了当前临床实践中的几个关键问题。首先，在EGFR-TKI治疗同时未能及时启动骨保护治疗，这与目前临床医师对骨转移管理重视不足有关。目前，骨改良药物是骨转移患者的标准治疗方案之一，旨在预防或缓解因骨转移引起的SREs。循证医学证据表明，及早使用骨保护药物可使SREs风险降低50%以上。NCCN指南明确推荐，对于存在骨转移的实体瘤患者，应在确诊时即启动骨保护治疗。地舒单抗（安加维）作为新一代抗RANKL单克隆抗体，不仅能有效预防SREs，还显示出潜在的抗肿瘤协同作用。研究发现，RANKL通路抑制可能通过调节肿瘤微环境改善免疫反应，这为未来联合治疗策略的优化提供了新思路。

同时，我们也应进一步强调建立系统性评估体系的重要性。骨转移的监测不应仅局限于影像学检查，还需要整合血清学标志物、临床症状评估等多维度指标。研究显示，骨转换标志物（如β-CTX、P1NP）的动态变化可早于影像学改变2-3个月预示骨转移进展^[5]。因此，建议对骨转移患者建立规范化随访方案，包括每4-8周复查骨代谢指标，每3个月行影像学评估，并进行规范化的疼痛评估和生活质量监测。

值得关注的是，本例患者在疾病进展过程中出现的疼痛加重提示了骨转移相关疼痛管理的重要性。研究表明，约70%的骨转移患者会出现疼痛症状，其中30%的患者可发展为难治性疼痛。最新研究显示，早期规范使用骨保护药物不仅能预防SREs，还可通过抑制破骨细胞活性减轻骨痛。在本例中，地舒单抗联合局部放疗的治疗策略取得了良好的疼痛控制效果，这种多模式治疗方案值得在临床推广。

从多学科诊疗模式角度分析，本例患者的治疗过程体现了MDT在骨转移管理中的价值。骨转移的处理需要内科、放疗科、骨科、疼痛科等多学科协作。特别是对于存在病理性骨折风险的患者，需要综合评估后制定个体化治疗方案。研究表明，规范的MDT讨论可使骨转移患者的治疗获益提高约40%。因此，建议大型医疗中心建立骨转移多学科诊疗平台，实现诊疗资源的优化整合。

近年来，液体活检技术在肺癌诊疗中的应用为骨转移的早期诊断和监测提供了新的思路。循环肿瘤DNA（ctDNA）和循环肿瘤细胞（CTC）的检测可能成为评估骨转移风险和监测疾病进展的新工具。有研究发现，特定的ctDNA突变谱与骨转移的发生具有相关性，这为未来个体化预防策略的制定提供了方向。

在医保政策支持下，骨转移规范化治疗的可及性显著提升。地舒单抗纳入医保目录后，患者的经济负担大幅降低。然而，当前仍存在部分患者未能及时获得规范治疗的情况，这需要通过继续教育等方式提高临床医师对骨转移管理的重视程度。

在精准医疗时代，EGFR突变型肺腺癌的骨转移管理应遵循“早诊断、早预防、早治疗”的原则。临床医师需要充分认识骨转移的生物学特性，将骨保护治疗作为综合治疗方案的重要组成部分。建立规范的随访监测体系，重视多学科协作，关注患者生存质量，才能真正实现治疗获益的最大化。同时，加强基础与临床研究，探索新的诊疗策略，将有助于进一步优化骨转移患者的管理体系。

参考文献

1. Sung, H., et al., Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin, 2021. 71(3): p. 209-249.
2. 吴一龙, 张., 等, 非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识. 中华医学杂志, 2015.
3. Yi, T., et al., Epidermal growth factor receptor regulates osteoclast differentiation and survival through cross-talking with RANK signaling. J Cell Physiol, 2008. 217(2): p. 409-22.
4. Fu, K., et al., Therapeutic strategies for EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients with osimertinib resistance. Journal of Hematology & Oncology, 2022. 15(1): p. 173.
5. Iuliani, M., et al., Current and Emerging Biomarkers Predicting Bone Metastasis Development. Front Oncol, 2020. 10: p. 789.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-Shiro