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【2024ASH抢先报】蛋白质基因组筛选揭示多发性骨髓瘤新的治疗靶点

2024年12月01日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。2024年12月7日至10日，第66届ASH将以线上结合线下的形式在美国圣地亚哥（San Diego）盛大召开。届时，来自全球近100个国家和地区的数万名血液病专家、学者及行业相关人士莅临参会，分享和探讨全球最前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。
11月5日，ASH官方网站公布了近5000项重磅研究成果，相关内容涵盖血液学领域的基础研究、临床试验及转化医学等多个方面。其中，来自美国国立卫生研究院（NIH）的Arnold Bolomsky博士团队领衔开展了一项蛋白质基因组学的研究（摘要号：Oral 763），探讨了识别多发性骨髓瘤中阻断致癌转录的浆细胞特异性脆弱性。【肿瘤资讯】特此整理，与您抢先共享血液系统疾病领域最新进展。

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英文标题：Proteogenomic Screens Identify Plasma Cell Specific Vulnerabilities to Halt Oncogenic Transcription in Multiple Myeloma

中文标题：蛋白质基因组筛查识别出阻断多发性骨髓瘤致癌转录的浆细胞特异性脆弱性

研究背景

多发性骨髓瘤（MM）依赖于建立在正常浆细胞转录网络基础上的致癌转录程序。IRF4作为关键转录因子，决定了浆细胞的特性。在骨髓瘤细胞中，转录活动被额外的转录因子（尤其是MYC）放大，推动了恶性浆细胞的生长和存活。针对这种浆细胞/骨髓瘤细胞内在的转录程序进行精准干预，将成为一种前所未有的精准医疗策略。然而，缺乏有效的IRF4或MYC靶向化合物使这一目标尚未实现。

研究方法

本研究采用了大规模蛋白质基因组学筛选，结合高通量组合药物分析，旨在识别阻断MM中致癌转录所需的新靶点。首先，研究者在三个骨髓瘤细胞系模型（H1112、KMS12PE、SKMM1）中进行了全基因组CRISPR筛选，使用内源性IRF4和MYC蛋白水平作为读出指标，确定了对这两个关键转录因子表达至关重要的调节基因。

研究结果

筛选结果显示，有645个和576个基因分别对IRF4和MYC的表达是必需的。综合分析发现，仅有79个基因共同驱动这两个转录因子的蛋白表达。其中包括已知的药物靶点，如EP300和SWI/SNF染色质重塑复合物（SMARCA4、SMARCB1、SMARD1），以及浆细胞特异性的依赖基因（IRF4、XBP1），验证了筛选方法的有效性。

基因集富集分析优先突出了RNA聚合酶II介导的转录和翻译起始因子的一般调节因子。然而，这些基因集中包含大量的泛必需基因，故研究者对数据进行了过滤，排除了这些共同必需基因。令人意外的是，MED12在过滤后的基因列表中排名首位，其次是IRF4。MED12作为CDK8亚复合物的一部分，参与转录调控。研究还通过构建IRF4-BioID2融合蛋白，利用质谱鉴定了与IRF4近距离（约40纳米）接触的蛋白质，发现了CDK8，提示CDK8亚复合物可能是干扰MM中IRF4-MYC自调节回路的潜在靶点。

随后，研究者测试了三种不同的CDK8靶向小分子化合物，发现它们在骨髓瘤细胞系模型中显示出单药活性。为了强化这一发现，研究者在具有不同遗传背景的三个骨髓瘤细胞系中进行了高通量药物筛选。以最近发现的SWI/SNF活性抑制剂作为干扰IRF4/MYC活性的基础药物，筛选了2804种具有明确机制注释的化合物。对协同作用显著的化合物进行富集分析，发现了三个共同的药物类别：MEK抑制剂、mTOR抑制剂以及所有的CDK8抑制剂。多种细胞系的验证实验证实，CDK8抑制剂与其他针对IRF4/MYC的化合物（如IMiDs、SWI/SNF抑制剂）之间存在协同作用，且这种协同作用独立于遗传背景（例如RAS突变状态）。

研究结论

该研究表明，MED12和CDK8亚复合物参与了MM中的致癌转录过程。选择性抑制该亚复合物的小分子化合物，与已知疗法联合使用，可能代表了一种新的精准医疗策略，为多发性骨髓瘤的治疗提供了新的可能性。

参考文献

Arnold Bolomsky, et al，763 Proteogenomic Screens Identify Plasma Cell Specific Vulnerabilities to Halt Oncogenic Transcription in Multiple Myeloma，Oral 763，https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper208485.html

责任编辑：Ashelin
排版编辑：Ashelin

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