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【中国好声音】牟永告、陈丽昆、刘伦旭和张高等团队在《Genome Medicine》发表研究成果，揭示氧化磷酸化是肺癌脑转移潜在治疗靶点

12月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年11月26日，中山大学肿瘤防治中心牟永告、陈丽昆教授团队联合香港大学张高教授团队、四川大学华西医院刘伦旭教授团队等多家医疗科研机构，在国际期刊《Genome Medicine》发表了题为《Integrated Analyses of Multi-omic Data Derived from Paired Primary Lung Cancer and Brain Metastasis Reveal the Metabolic Vulnerability as a Novel Therapeutic Target》的研究成果。该研究通过全球最大规模的肺癌原发灶和脑转移配对临床肿瘤组织样本多组学分析，系统揭示了肺癌脑转移独特的分子机制与微环境特征，为精准治疗带来新思路。

肺癌脑转移治疗面临巨大挑战

肺癌脑转移（LC-BrMs）仍是治疗中的难题，目前标准治疗手段效果有限。约20%的患者在诊断时即伴有LC-BrMs，复发时比例增至50%。尽管靶向治疗如EGFR和ALK抑制剂对某些患者有效，但耐药问题普遍存在。脑转移的特殊微环境和复杂的基因组变异增加了治疗难度。针对OXPHOS的抑制剂等新疗法虽有潜力，但需进一步研究验证。简而言之，LC-BrMs治疗面临疗效局限和耐药性挑战，亟需新的治疗策略。

抑制氧化磷酸化通路或是肺癌脑转移治疗新路径

牟永告、陈丽昆教授团队通过对154例患者的肺癌原发灶和脑转移的基因组、转录组、蛋白质组和代谢组数据进行整合分析，全面揭示了这些病灶的突变特征及分子机制。

研究流程、患者及对列特征

分析显示，部分基因突变（如TP53和EGFR）在原发性肺癌和脑转移病灶中高度一致，但脑转移病灶表现出显著更高的肿瘤内异质性，这种特征可能有助于癌细胞在脑中的适应性生存和耐药性。

研究进一步揭示了肺癌脑转移的代谢与免疫微环境特征，发现脑转移病灶的线粒体代谢尤其是氧化磷酸化通路显著活跃，而肿瘤免疫微环境则显示出明显的抑制特性。这种独特的“代谢脆弱性”让研究团队找到了潜在的治疗突破口。实验验证表明，使用靶向氧化磷酸化的药物（如Gamitrinib）能够有效诱导脑转移病灶中的肿瘤细胞凋亡并显著抑制其增殖，展示了对这一特殊代谢途径进行治疗干预的潜力。

基于上述发现，研究团队进一步探索了氧化磷酸化抑制剂与抗PD-1免疫疗法联合治疗的效果。结果表明，这一创新的组合疗法显著延长了肺癌脑转移小鼠模型的生存期，展现了靶向代谢与免疫微环境双管齐下的疗效优势。研究表明，这种个体化的联合治疗策略不仅改善了治疗效果，更为临床试验开辟了新思路。

研究结果示意图

牟永告教授表示：

“这项研究让我们更深入地理解了肺癌脑转移的代谢与免疫微环境特征，也为未来的精准治疗提供了参考。希望针对氧化磷酸化的治疗策略能在临床上进一步验证，造福更多患者。”

参考文献

Duan H, Ren J, Wei S, Yang Z, Li C, Wang Z, Li M, Wei Z, Liu Y, Wang X, Lan H, Zeng Z, Xie M, Xie Y, Wu S, Hu W, Guo C, Zhang X, Liang L, Yu C, Mou Y, Jiang Y, Li H, Sugarman E, Deek RA, Chen Z, Li T, Chen Y, Yao M, Chen L, Liu L, Zhang G, Mou Y. Integrated analyses of multi-omic data derived from paired primary lung cancer and brain metastasis reveal the metabolic vulnerability as a novel therapeutic target. Genome Med. 2024 Nov 26;16(1):138. doi: 10.1186/s13073-024-01410-8. PMID: 39593114; PMCID: PMC11590298.

责任编辑：Nydia
排版编辑：Nydia

12月03日

贾原菊

宜城市人民医院 | 肿瘤内科

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