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Petros Christopoulos教授：洛拉替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC患者安全有效，一线应用带来长期生存

2024年11月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

CROWN研究的5年随访数据带来了ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的重大突破，洛拉替尼一线治疗的中位无进展生存期（mPFS）率达60%，为ALK阳性NSCLC的一线治疗树立了新的标杆。在临床实践中，针对ALK TKI一线治疗选择、脑转移治疗、安全性管理策略、洛拉替尼一线治疗耐药后用药选择等诸多问题，临床医生还存在困惑。【肿瘤资讯】邀请到德国海德堡国家肿瘤疾病中心Petros Christopoulos教授深入解读CROWN研究5年数据，并分享上述问题的临床经验和见解，提供洛拉替尼临床应用的全面视角。

Petros Christopoulos

医学教授

海德堡大学医学教授
海德堡国家肿瘤疾病中心（NCT）的血液学家和医学肿瘤学家
海德堡大学医院Thoracklinik胸部肿瘤学项目的协调负责人
海德堡转化肺研究中心的首席研究员
德国肺脏研究中心（DZL）成员
他负责多项临床和转化研究，以及每周的胸部分子肿瘤委员会，以及随后使用标签外或扩大访问计划内的新化合物治疗胸部恶性肿瘤患者。
他的研究重点在于系统整合临床、遗传、病理、免疫和放射学数据，以完善患者分层、改善疾病监测和确定新的治疗靶点，随后将其转化为先进的临床前模型和研究者发起的2期临床试验。

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CROWN研究洛拉替尼组PFS预计8-10年，OS值得期待

Q:CROWN研究洛拉替尼5年PFS率达到60%。您认为CROWN研究最终的OS获益情况会是如何？

Petros Christopoulos教授：OS目前还不成熟，所以5年数据公布时没有OS数据。但OS肯定要PFS长很多，而中位PFS目前也还未达到，不仅5年PFS高居60%，曲线也已经趋于平缓，过去2年仅下降3%。大部分专家预测一线洛拉替尼的中位PFS将达到8-10年，OS肯定会更长。

洛拉替尼一线应用显著延长患者生存，后线治疗用药选择多样

Q:洛拉替尼在一线治疗中的表现十分出色，但耐药仍难以避免，洛拉替尼一线治疗后我们还有哪些用药选择呢？

Petros Christopoulos教授：目前为止，洛拉替尼治疗后出现疾病进展的患者数量极为有限。鉴于洛拉替尼对ALK异常的显著疗效，目前尚未观察到一线洛拉替尼治疗后患者出现ALK耐药突变的情况。

耐药后继续使用其他ALK抑制剂的获益尚不明确，耐药患者可参与临床试验，并依据其分子学特征，从其他靶向药物中获益。如果这些手段无效，患者仍有机会尝试免疫化疗或化疗。考虑到一线使用洛拉替尼的PFS已经与其他药物的OS相媲美，无论在洛拉替尼之后选择何种药物，洛拉替尼的一线使用都能延长患者的生存期。

洛拉替尼强效入脑，助力ALK阳性NSCLC脑转移治疗革新

Q: 洛拉替尼在控制和阻遏脑转移方面有哪些优势？

Petros Christopoulos教授：洛拉替尼在管理ALK阳性患者的脑转移方面表现出色。对于基线时已经存在脑转移的患者，洛拉替尼能够有效控制脑部病灶；而对于没有脑转移的患者，洛拉替尼则能够阻遏脑转移的发生。

在CROWN研究的5年随访数据中，无脑转移的患者在第5年时的颅内进展率低于10%，这表明基线时未出现脑转移的患者极可能不会再出现脑转移。对于已经存在脑转移的患者，洛拉替尼的完全缓解（CR）率是其他药物的两倍，意味着洛拉替尼能够使超过半数的患者颅内病灶得到彻底清除，即清除耐药肿瘤细胞，有效遏制疾病的进一步发展。洛拉替尼治疗的基线脑转移患者的系统性PFS HR小于0.1。

高脂血症可管可控，洛拉替尼的应用未增加心血管风险

Q: 洛拉替尼一线治疗的有效性非常出色，但安全性管理也同样重要，在临床实践中应该如何进行洛拉替尼的安全性管理，如何应对高脂血症等AE？

Petros Christopoulos教授：高脂血症是洛拉替尼治疗中常见的副作用，超过80%的患者需要依赖降血脂药物，尤其是在治疗初期的前两周内。在治疗的第一个月，建议每2至4周监测一次血脂水平，直至血脂稳定。胆固醇的目标水平应根据患者的整体心血管风险状况来确定，但血脂水平都应控制在正常上限以下。如果初始治疗就包括他汀类药物，如瑞舒伐他汀和匹伐他汀，这一目标相对容易实现。洛拉替尼的剂量应根据患者的具体血脂水平调整，在大多数情况下，即使不调整剂量，加入他汀类药物后血脂也能恢复到理想范围。

CROWN研究的5年数据显示，尽管高脂血症较为常见，但至少在5年的观察期内，患者并未出现相关症状，心血管风险也未见增加。

Q:与其他药物相比，洛拉替尼的使用是否增加了心血管风险？

Petros Christopoulos教授：在CROWN研究的5年数据以及几年前公布的3年数据中，尽管较多使用洛拉替尼的患者出现了高脂血症，但其心血管事件风险并不比使用克唑替尼的患者高，而后者的高脂血症发生率相对较低。因此，洛拉替尼引起的血脂水平升高与心血管事件无关。

从安全性角度来看，洛拉替尼在连续使用5年的情况下显示出良好的安全性，这对于转移性肺癌患者而言，已经是一个相当长的用药周期。

正确认识、管理CNS AE，长期安全用药助力患者获益最大化

Q: 对于CNS AE这种特殊的AE，能否分享一下您的管理经验？

Petros Christopoulos教授：中枢神经系统（CNS）不良事件尤其棘手，因为其通常伴随症状，并且会影响患者的生活质量。大部分患者在接受洛拉替尼治疗数年后并未出现任何CNS AE。更令人欣慰的是，一旦出现CNS AE，通过剂量调整，患者的症状往往能够迅速缓解，通常只需暂停用药几天。在治疗中或重启该药物治疗后，观察到这些不良反应有减弱的趋势，多数情况下以较低等级再次出现或消失，CROWN研究的最新结果也证实了这一点。这可能与脑神经的可塑性有关，即随着对药物的长期暴露，大脑逐步适应，从而减少了严重功能损伤的风险。

CROWN研究夯实洛拉替尼一线治疗地位，长期用药助力患者长生存

Q: 针对ALK阳性NSCLC患者，在您的临床实践中，您倾向于在一线治疗中使用洛拉替尼的比例是多少？是否是在AACR年会上CROWN研究的3年数据公布之后，您才开始一线应用洛拉替尼？此外，您能否分享一些洛拉替尼一线治疗后取得长PFS的病例？

Petros Christopoulos教授：最佳治疗方案应当是高度个性化的，是主治医生与患者共同参与决策的结果，必须综合考量治疗的有效性与患者的耐受性。目前，绝大多数患者都清楚地认识到，癌症本身才是他们面临的最大威胁，因为多数患者最终会因癌症而离世，而因ALK抑制剂副作用导致死亡的情况则相对罕见。自2022年公布CROWN研究的3年数据以来，绝大多数患者都倾向于认为治疗效果的重要性更为突出。

根据我的经验，约一半的患者选择了洛拉替尼作为治疗方案。现在，随着CROWN研究5年的最新数据公布，5年PFS率高达60%，选用洛拉替尼的患者比例实际上可能更高。更为重要的是，随着曲线趋于平缓，这表明高活性的洛拉替尼能够有效阻遏绝大多数患者的疾病进一步发展。在我们中心，有一位患者的PFS已经接近6年，他是CROWN研究的参与者之一，耐受性良好，并且仍在继续接受治疗。这个案例生动地展示了，如果一线治疗能够为患者提供更强有力的治疗方案，他们将有可能活得更久。

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-CXY