【少靶真探营】“D+T”为IV期BRAF V600E突变肺腺癌伴胸膜转移老年患者实现高效控瘤、长生存可能

随着精准医疗时代的到来，分子分型指导下的个体化治疗策略日益受到重视。BRAF突变在NSCLC患者中的发生率约为1.5%-5.5%，其中BRAF V600突变约占30%-50%^[1]。研究表明，BRAF突变NSCLC患者预后较差，对传统化疗和免疫治疗的获益有限。近年来，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的双靶向治疗策略为这类患者带来了新的希望。多项临床研究证实，达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E突变NSCLC患者中显示出显著的临床获益。然而，在实际临床实践中，如何优化治疗策略、判断治疗时机、管理不良反应仍面临诸多挑战。

本期“少靶真探营”报道一例BRAF V600E突变晚期肺腺癌患者的诊疗经过。该患者行一线免疫联合化疗方案后，疾病多次进展，经二次基因检测后明确BRAF V600突变后予达拉非尼联合曲美替尼（D+T）双靶治疗，疗效评价为部分缓解（PR），至今已获得了超过1年的无进展生存期（PFS）。该病例由上海市闵行区中心医院肿瘤科王辰医生提供，并邀请复旦大学附属肿瘤医院闵行分院张宁教授从分子诊断、治疗选择到疗效评估等多个维度进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

张宁教授：达拉非尼联合曲美替尼(泰菲乐^®+迈吉宁^®)卓越，树立BRAF突变V600E转移性NSCLC疗效获益新标杆
 
本例BRAF V600E突变晚期肺腺癌患者的诊疗过程涉及多个关键临床问题，值得深入探讨和反思。作为一位70岁高龄男性患者，合并高血压和慢性阻塞性肺疾病，初诊即为IV期伴有胸膜转移，其治疗策略的选择和优化极具挑战性，也为我们提供了宝贵的临床经验。在分子诊断领域，本例患者的经历凸显了精准检测在NSCLC诊疗中的核心地位。初始活检发现BRAF V600E突变这一驱动基因改变，为后续治疗方案的调整奠定了重要基础。值得注意的是，在疾病进展过程中，医疗团队多次通过胸腔积液进行分子检测，这种液体活检方式展现出独特优势。既往研究显示，胸腔积液上清中肿瘤来源的DNA含量往往高于血浆，其基因突变检出率与组织样本相当。特别是对于EGFR、BRAF V600E等驱动基因，胸腔积液上清的检测灵敏度明显优于血浆^[2]。这一发现对于难以获取组织标本的患者具有重要临床意义，提供了一种可靠的替代检测方案。
 
本例患者的一线治疗选择反映了当前NSCLC治疗领域面临的现实困境。尽管初始即明确BRAF V600E突变状态，但受限于当时的临床条件，采用了免疫联合化疗方案。这一治疗决策虽获得了8个月的无进展生存期，但仍存在局限性。IMMUNOTARGET研究已经表明，驱动基因阳性NSCLC患者对免疫治疗的获益有限，BRAF突变患者接受免疫治疗的中位PFS仅为3.1个月^[3]。本例患者能够获得相对较长的PFS，可能与化疗的协同作用有关，但这也提示我们需要更深入地思考驱动基因阳性患者的最优治疗策略。
 
在疾病二次进展后，及时调整为达拉非尼联合曲美替尼的双靶向治疗方案是本例诊疗过程中的关键转折点。这一治疗策略的选择基于深入的机制研究：达拉非尼通过抑制BRAF激酶活性降低MEK和ERK的磷酸化水平，而曲美替尼作为MEK1/2抑制剂可阻断MEK1/2激酶活性，两药联用可显著增强抗肿瘤效果^{[4, 5]}。临床研究证实，这种双靶向治疗策略可有效克服BRAF突变NSCLC的治疗耐药性。本例患者在接受双靶向治疗两个月后即达到部分缓解，目前无进展生存期已超过13个月，这一疗效显著优于既往研究报道的结果，充分验证了该方案的临床价值。
 
恶性胸腔积液的管理是本例患者治疗过程中的重要挑战。研究表明，约10%-15%的NSCLC患者初诊时即合并恶性胸腔积液，这往往预示着预后不良，中位生存期显著缩短。据统计，合并恶性胸腔积液患者的中位生存期仅为7.7个月，而未合并者可达17.7个月^[2]。本例患者采用全身治疗结合胸腔灌注等局部治疗措施，不仅实现了良好的症状控制，更重要的是通过胸腔积液进行分子检测，为精准治疗决策提供了重要依据。这种诊疗策略的成功实施，强调了恶性胸腔积液管理中个体化治疗和多学科协作的重要性。
 
本例患者的诊疗经验为临床实践提供了深刻启示。在NSCLC的治疗过程中，建立动态的分子检测策略至关重要。无论初始治疗方案如何，都应在疾病进展时重新评估分子状态，及时调整治疗方案。对于BRAF V600E突变的NSCLC患者，当具备条件时应当考虑尽早应用双靶向治疗。在老年患者群体中，需要特别关注治疗的耐受性和安全性，根据患者个体特征采取合理的剂量调整策略。
 
随着精准医疗的深入发展，NSCLC的治疗策略仍面临诸多挑战。如何优化分子检测的时机和方式，如何在真实世界中更好地应用新型靶向药物，如何处理治疗相关不良反应等问题，都需要更多的临床研究数据支持和实践经验积累。本例患者的诊疗实践表明，精准医疗不仅是一个理念，更是需要贯穿于诊疗全程的治疗策略。在临床实践中，我们应当基于对患者个体特征的深入了解，结合最新的研究证据和专家共识，制定最适合的诊疗方案，从而为BRAF V600E突变NSCLC患者带来更好的预后获益。