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【少靶真探营】“D+T”为IV期BRAF V600E突变肺腺癌伴胸膜转移老年患者实现高效控瘤、长生存可能

11月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

随着精准医疗时代的到来，分子分型指导下的个体化治疗策略日益受到重视。BRAF突变在NSCLC患者中的发生率约为1.5%-5.5%，其中BRAF V600突变约占30%-50%^[1]。研究表明，BRAF突变NSCLC患者预后较差，对传统化疗和免疫治疗的获益有限。近年来，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的双靶向治疗策略为这类患者带来了新的希望。多项临床研究证实，达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E突变NSCLC患者中显示出显著的临床获益。然而，在实际临床实践中，如何优化治疗策略、判断治疗时机、管理不良反应仍面临诸多挑战。

本期“少靶真探营”报道一例BRAF V600E突变晚期肺腺癌患者的诊疗经过。该患者行一线免疫联合化疗方案后，疾病多次进展，经二次基因检测后明确BRAF V600突变后予达拉非尼联合曲美替尼（D+T）双靶治疗，疗效评价为部分缓解（PR），至今已获得了超过1年的无进展生存期（PFS）。该病例由上海市闵行区中心医院肿瘤科王辰医生提供，并邀请复旦大学附属肿瘤医院闵行分院张宁教授从分子诊断、治疗选择到疗效评估等多个维度进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

张宁

副主任医师

复旦大学附属肿瘤医院闵行分院
胸部肿瘤综合治疗组负责人
上海市女医师协会肺癌专业委员会委员
上海市抗癌协会CRPC青委会委员
上海市抗癌协会淋巴瘤青委会委员
上海市抗癌协会原发不明专业委员会委员
上海市闵行区医学会肿瘤专业委员会委员

上海市闵行区骨干人才
负责市级，区级课题多项，发表SCI数篇。
擅长领域：擅长胸部肿瘤、恶性淋巴瘤等常见肿瘤的精准治疗；

超声以及CT引导下的肿瘤穿刺活检术。

王辰

主治医师

上海市闵行区中心医院

肿瘤科主治医师
复旦大学上海医学院肿瘤学硕士
擅长晚期乳腺癌、消化道肿瘤等常见肿瘤的综合诊治

病例简介

基本情况

基本信息：患者男，70岁。

病史摘要：患者于2021年1月因出现胸闷、气急，咳嗽、咳痰就诊于上海市闵行区中心医院。

既往史：高血压慢阻肺。

个人史：否认有吸烟史家族史。

影像学检查：

胸部CT：2021年3月27日检查示左肺多发结节，左侧少量胸腔积液，两肺散在条索灶。

PET-CT检查：1. 左肺穿刺术后，左肺及胸膜下多发实性结节，FDG轻度摄取增高，结合外院病理，考虑肺癌伴左侧胸膜转移；左侧气胸；左侧胸腔少量积液。2. 左肺门及纵隔部分淋巴结转移待排，请随访。两肺少许慢性炎症后遗灶。

肿瘤标志物检查：癌胚抗原（CEA）：7.42 ng/ml；血清甲胎蛋白（AFP）：11.56 ng/ml；糖类抗原199（CA199）：60.55 U/ml；余正常。

胸膜活检病理：2021年4月15日活检见灰白色碎组织一堆，直径0.5cm。符合转移性/浸润性肺腺癌。

免疫组化：Calretinin（-），CK5/6（-），CK7（+），P53（-），Ki-67（80%+），P40（-），NapsinA（+），TTF-1（+），HBME-1（+），WT-1（-），CK20（-），Vimentin（-）。

基因检测：EGFR野生型，BRAF V600E（E15）（+）；CD274（PD-L1）：阳性；2%（TPS评分）；3（CPS评分）。

临床诊断：左侧原发性支气管肺腺癌cT1aN2M1a（胸膜转移） IVa期（EGFR野生型，BRAF基因V600E突变）；PS1分。

治疗过程

一线化疗联合免疫检查点抑制剂：2021年5月7日起予以患者“卡瑞利珠单抗联合AP（培美曲塞800mg+顺铂120mg， q3w）”方案。第一周期治疗后因患者肌酐升高，故更换为“卡瑞利珠单抗联合AcP（培美曲塞+卡铂300mg ）”。5周期化疗后患者出现2级骨髓抑制（白细胞、粒细胞下降；2级贫血：最低62 g/L ）治疗相关不良反应。2021年10月13日至2022年3月7日行“卡瑞利珠单抗200 mg 3w方案”免疫维持治疗，共计5周期。疗效评价：肿瘤大小相仿，疾病稳定（SD）（图1）。PFS为8个月。

胸部影像学检查

图片11.png 图1. 一线治疗期间患者胸部影像学检查结果对比

疾病进展：2022年5月患者出现胸闷不适。胸部增强CT评估病情考虑较前进展（图2），查超声提示左侧大量胸腔积液。2022年5月10日行胸腔穿刺置管引流术，并留取胸水送检化验病理（胸水细胞块）腺癌，结合病史，考虑肺癌转移。免疫组化结果：TTF-1（+），NapsinA（+），Ki-67（20%+），CK7（+），CAM5.2（+），Ber-EP4（-），CEA（+），CDX-2（-）。

胸部影像学检查

图片12.png 图2. 2022年5月7日影像学检查示疾病进展

维持一线化疗联合免疫治疗方案：2022年5月17日至2022年8月30日予以患者5周期“PD-1+AcP”方案，具体：卡瑞丽珠单抗 200mg d0+培美曲塞 800mg d1+卡铂 300mg d1，q3w。同时，患者分别在2022年5月19日、2022年5月23日、2022年7月6日和2022年8月7日接受300万单位天恩福胸腔灌注以治疗恶性胸腔积液。不良反应：末次化疗后患者出现贫血、3度粒细胞下降，2级血小板下降伴有1级恶心、呕吐。疗效评价：复查评估病情SD，同时化疗不耐受。随后，在2022年9月27日至2023年7月8日仍予以“PD-1+AcP方案（具体：卡瑞丽珠单抗 200mg d0+培美曲塞 800mg ）”维持治疗。治疗2个月后疗效评价：SD。

· 疾病再次进展：2023年10月患者出现胸闷、气急不适。胸部增强CT评估病情考虑较前进展（图3），查超声提示左侧大量胸腔积液。二次病理检测：2023年10月24日胸水检查，结合病史及免疫组化结果，符合肺腺癌浸润/转移。免疫组化结果：CK7（+），CK20（-），TTF-1（+），NapsinA（+），Ber-EP4（-），Ki-67（+60%），Calretinin（间皮+），HBME-1（间皮+），CKpan（+），c-MET SP44（+）；驱动基因检测：BRAF V600E 突变。PFS：17个月。

胸部影像学检查

图片13.png 图3. 2023年10月患者再次出现疾病进展

二线双靶方案精准靶向联合治疗：2023年11月1日起改用“卡瑞丽珠单抗+曲美替尼+达拉非尼”靶向联合免疫治疗方案；并分别于2023年10月24日及2023年10月31日给予患者300万单位天恩福胸腔灌注。不良反应：暂无。“曲美替尼+达拉非尼”靶向治疗2个月后随访结果示：肿瘤控制情况良好，大小相仿，目前病情稳定，疗效评估：PR。目前仍在维持二线治疗。PFS：13月+。

胸部影像学检查

图片14.png

专家点评

张宁教授：达拉非尼联合曲美替尼(泰菲乐^®+迈吉宁^®)卓越，树立BRAF突变V600E转移性NSCLC疗效获益新标杆

本例BRAF V600E突变晚期肺腺癌患者的诊疗过程涉及多个关键临床问题，值得深入探讨和反思。作为一位70岁高龄男性患者，合并高血压和慢性阻塞性肺疾病，初诊即为IV期伴有胸膜转移，其治疗策略的选择和优化极具挑战性，也为我们提供了宝贵的临床经验。在分子诊断领域，本例患者的经历凸显了精准检测在NSCLC诊疗中的核心地位。初始活检发现BRAF V600E突变这一驱动基因改变，为后续治疗方案的调整奠定了重要基础。值得注意的是，在疾病进展过程中，医疗团队多次通过胸腔积液进行分子检测，这种液体活检方式展现出独特优势。既往研究显示，胸腔积液上清中肿瘤来源的DNA含量往往高于血浆，其基因突变检出率与组织样本相当。特别是对于EGFR、BRAF V600E等驱动基因，胸腔积液上清的检测灵敏度明显优于血浆^[2]。这一发现对于难以获取组织标本的患者具有重要临床意义，提供了一种可靠的替代检测方案。

本例患者的一线治疗选择反映了当前NSCLC治疗领域面临的现实困境。尽管初始即明确BRAF V600E突变状态，但受限于当时的临床条件，采用了免疫联合化疗方案。这一治疗决策虽获得了8个月的无进展生存期，但仍存在局限性。IMMUNOTARGET研究已经表明，驱动基因阳性NSCLC患者对免疫治疗的获益有限，BRAF突变患者接受免疫治疗的中位PFS仅为3.1个月^[3]。本例患者能够获得相对较长的PFS，可能与化疗的协同作用有关，但这也提示我们需要更深入地思考驱动基因阳性患者的最优治疗策略。

在疾病二次进展后，及时调整为达拉非尼联合曲美替尼的双靶向治疗方案是本例诊疗过程中的关键转折点。这一治疗策略的选择基于深入的机制研究：达拉非尼通过抑制BRAF激酶活性降低MEK和ERK的磷酸化水平，而曲美替尼作为MEK1/2抑制剂可阻断MEK1/2激酶活性，两药联用可显著增强抗肿瘤效果^{[4, 5]}。临床研究证实，这种双靶向治疗策略可有效克服BRAF突变NSCLC的治疗耐药性。本例患者在接受双靶向治疗两个月后即达到部分缓解，目前无进展生存期已超过13个月，这一疗效显著优于既往研究报道的结果，充分验证了该方案的临床价值。

恶性胸腔积液的管理是本例患者治疗过程中的重要挑战。研究表明，约10%-15%的NSCLC患者初诊时即合并恶性胸腔积液，这往往预示着预后不良，中位生存期显著缩短。据统计，合并恶性胸腔积液患者的中位生存期仅为7.7个月，而未合并者可达17.7个月^[2]。本例患者采用全身治疗结合胸腔灌注等局部治疗措施，不仅实现了良好的症状控制，更重要的是通过胸腔积液进行分子检测，为精准治疗决策提供了重要依据。这种诊疗策略的成功实施，强调了恶性胸腔积液管理中个体化治疗和多学科协作的重要性。

本例患者的诊疗经验为临床实践提供了深刻启示。在NSCLC的治疗过程中，建立动态的分子检测策略至关重要。无论初始治疗方案如何，都应在疾病进展时重新评估分子状态，及时调整治疗方案。对于BRAF V600E突变的NSCLC患者，当具备条件时应当考虑尽早应用双靶向治疗。在老年患者群体中，需要特别关注治疗的耐受性和安全性，根据患者个体特征采取合理的剂量调整策略。

随着精准医疗的深入发展，NSCLC的治疗策略仍面临诸多挑战。如何优化分子检测的时机和方式，如何在真实世界中更好地应用新型靶向药物，如何处理治疗相关不良反应等问题，都需要更多的临床研究数据支持和实践经验积累。本例患者的诊疗实践表明，精准医疗不仅是一个理念，更是需要贯穿于诊疗全程的治疗策略。在临床实践中，我们应当基于对患者个体特征的深入了解，结合最新的研究证据和专家共识，制定最适合的诊疗方案，从而为BRAF V600E突变NSCLC患者带来更好的预后获益。

审批码TML0034417-79333，有效期至2025.11.21，资料过期，视同作废。

参考文献

1. Davies, H., et al., Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature, 2002. 417(6892): p. 949-54.
2. 李生, 武.谷.袁.赵., 胸腔积液在肺腺癌基因检测中的应用研究. 中华肿瘤杂志, 2022.
3. Mazieres, J., et al., Immune checkpoint inhibitors for patients with advanced lung cancer and oncogenic driver alterations: results from the IMMUNOTARGET registry. Ann Oncol, 2019. 30(8): p. 1321-1328.
4. Aboubakar Nana, F. and S. Ocak, Targeting BRAF Activation as Acquired Resistance Mechanism to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in EGFR-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. Pharmaceutics, 2021. 13(9).
5. Salama, A.K.S., et al., Dabrafenib and Trametinib in Patients With Tumors With BRAF(V600E) Mutations: Results of the NCI-MATCH Trial Subprotocol H. J Clin Oncol, 2020. 38(33): p. 3895-3904.

达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064

责任编辑：CY
排版编辑：Julian