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双肺转移老年肝癌患者，瑞戈非尼80mg低剂量治疗获9个月PFS

11月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

介入联合系统治疗是中晚期肝癌常用的综合治疗模式。瑞戈非尼作为靶点丰富的二线标准治疗药物，具有抗血管生成、抗肿瘤细胞增殖、抗肿瘤转移等作用，其与经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）机制互补，协同增效。本期分享的这例老年肝癌患者，一线TACE联合仑伐替尼进展后，换用TACE联合瑞戈非尼（80mg）治疗2个月即获得明显疗效，至最近一次复查无进展生存期（PFS）已达到9个月，疗效令人满意。

病例介绍

傅建华

副主任医师

镇江市第一人民医院介入放射科主任
镇江市医学会介入放射学专委会主任委员
江苏省医学会介入医学分会委员
江苏省医师协会介入学组妇儿组副组长
江苏省研究型医院学会肿瘤消融治疗专委会委员
主要从事肿瘤及外周血管疾病、非血管性疾病的介入诊治，对于肝癌、肝脏血管瘤、子宫肌瘤、腺肌症等良恶性肿瘤及下肢动脉硬化闭塞症、DVT、静脉曲张、软组织血管瘤，常见急性出血性疾病如咯血、外伤大出血、消化道出血、梗阻性黄疸、肝肾囊肿引流硬化、经皮穿刺活检等的介入诊疗积累了较丰富的经验。

病史简介

患者男性，84岁，有慢性丙型肝炎病史多年（治疗具体不详）。2017年10月临床诊断为原发性肝癌，2017年10月至2020年12月共行两次肝脏经导管肝动脉化疗栓塞术（TACE）。既往有高血压病史10余年，血压最高达190/110mmHg，平日服用缬沙坦降压，血压控制良好。有腹股沟斜疝病史（未手术），心脏病史3年（具体不详），间隙性发作，服用药物泰嘉、欣康治疗。PS评分0～2分。影像学检查提示，肝脏右后叶有一2～3cm小病灶（图1）。基于2017版中国肝癌分期（CNLC）为Ⅰa期。

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图1.2017年9月27日CT（上）和2017年10月MR（下）检查

TACE联合仑伐替尼治疗

由于患者身体条件限制，无法行手术或微波消融，于2017年至2020年期间行2次TACE治疗。甲胎蛋白（AFP）由2017年10月的1353.55ng/ml降至3.61ng/ml。
2020年12月8日腹部CT示：1）肝脏介入术后，肝右叶致密影周围小片状稍低密度，考虑局部复发；伴肝脏近膈面、肝内多枚强化灶，考虑转移；建议MR平扫及增强检查；纵膈及肝门区增大淋巴结，腹膜后小淋巴结。2）肝硬化、脾大、门静脉高压；肝脏囊肿，肝内胆管扩张；胆囊结石（图2）。AFP为210ng/ml。基于2019版CNLC分期为Ⅱb期；行肝脏TACE，随访复查AFP下降。

图2.2020年12月8日腹部CT

2021年3月17日AFP 161.92ng/ml，遂开始口服仑伐替尼4mg×2片QD。并于2021年4月29日再次行TACE治疗（图3）。2021年4～6月AFP持续下降，2021年6月AFP最低至174.32ng/ml。

图3.2020年4月21日CT和2021年4月29日TACE

瑞戈非尼联合局部治疗

2021年8月17日门诊复查AFP：2651.26ng/ml，较前明显上升，CT检查肝内病灶进展，两肺多发转移灶（图4），CNLC分期Ⅲb期。

图4.2021年8月20日复查CT

继续行肝脏TACE+支气管动脉灌注；2021年8月换用口服二线靶向药物瑞戈非尼40mg×2片QD，至2021年10月AFP降至34.90ng/ml，影像学提示肝脏碘油沉积良好，疾病控制有效（图5）；肺内病灶明显减少、缩小（图6），门诊随诊复查AFP持续下降。2022年5月11日肺部CT基本无明显病灶（图6），AFP降至2.67ng/ml。

图5.2021年10月（上）和2022年5月CT（下）

图6.2021年8月至2022年5月二线瑞戈非尼治疗后两肺转移灶动态变化

专家点评

肖明

主任医师

镇江市第一人民医院肿瘤内科消化道肿瘤主任医师
中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会员

从事肿瘤化疗工作三十余年，积累了丰富的临床经验，擅长于各种
恶性肿瘤的治疗，目前主要从事胃癌、肠癌、等腹部肿瘤的治疗，
参与多项临床试验。

该患者是一例84岁的老年男性患者，有高血压、心脏病史，于2017年10月临床诊断为原发性肝癌。考虑到患者的身体和年龄情况，选择了TACE基础上联合仑伐替尼的治疗策略。患者于2021年3月开始使用仑伐替尼，起效较快，初始治疗效果较好；但2021年8月复查AFP上升至2651.26ng/ml，PFS时间仅约5个月。遂于2021年8月换用二线标准治疗药物瑞戈非尼^[1-3]，考虑到该患者年龄较大，因此采用了80mg的较小剂量。至2021年10月AFP即降至34.90ng/ml，肺部病灶也明显缩小，疗效非常明显。且后续AFP持续下降，至2022年5月复查，AFP已降至正常范围（2.67ng/ml）；PFS达到9个月。可见，二线瑞戈非尼的应用为患者带来了良好的生存获益。
瑞戈非尼作为一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），广泛作用于VEGFR（1～3）、TIE2、PDGFR（-α，-β）、FGFR（1～2）、KIT、RAF、RET及CSF-1R等靶点，除抗血管生成抑制肿瘤增殖外，还可改善肿瘤微环境；基于丰富的作用靶点，瑞戈非尼可有效阻断不同信号通路间的Cross-talk^[4-7]，扭转耐药局面。我们知道，TACE治疗可快速降低局部肿瘤负荷，但同时也会引起肿瘤局部缺氧，诱导VEGF升高，促进新生血管形成，加重缺氧，从而导致肿瘤复发/转移；而瑞戈非尼正是作用于VEGFR等血管生成靶点，具有抗血管生成、抗肿瘤细胞增殖、抗肿瘤转移等作用，联合TACE机制互补，协同增效。总体而言，该例老年患者在身体状况较差、低剂量瑞戈非尼治疗的情况下仍然获得了9个月的PFS，疗效令人满意，也再次验证了瑞戈非尼二线治疗的良好疗效！

参考文献

[1]中华人民共和国国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗指南（2022 年版）.

[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2022版）.

[3]NCCN Guidelines. Hepatobiliary Cancers, Version 2.2022.

[4] Martorana A, La Monica G, Lauria A. Quinoline-Based Molecules Targeting c-Met, EGF, and VEGF Receptors and the Proteins Involved in Related Carcinogenic Pathways. Molecules. 2020;25(18):4279.

[5] Granito A, Forgione A, Marinelli S, et al. Experience with regorafenib in the treatment of hepatocellular carcinoma. Therap Adv Gastroenterol. 2021;14:17562848211016959. Published 2021 May 28.

[6] Rodríguez-Hernández MA, Chapresto-Garzón R, Cadenas M, et al. Differential effectiveness of tyrosine kinase inhibitors in 2D/3D culture according to cell differentiation, p53 status and mitochondrial respiration in liver cancer cells. Cell Death Dis. 2020;11(5):339.

[7] Liu YC, Tsai JJ, Weng YS, Hsu FT. Regorafenib suppresses epidermal growth factor receptor signaling-modulated progression of colorectal cancer. Biomed Pharmacother. 2020;128:110319.