2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会将以线上结合线下的形式在美国圣地亚哥（San Diego）盛大召开。届时，来自全球近100个国家和地区的数万名血液病专家、学者及行业相关人士莅临参会，分享和探讨全球最前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。贝林妥欧单抗是基于BiTE®技术平台开发的免疫疗法，也是全球首个获批用于治疗成人及儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的CD19/CD3双特异性抗体，今年6月FDA批准其用于年龄1个月或以上Ph- BCP-ALL患者的巩固治疗，无论患者MRD状态。贝林妥欧单抗已在多项ALL关键性临床研究中显示出能够显著提高患者的生存，降低复发，开启了ALL免疫治疗新时代。本次2024 ASH大会上有多项贝林妥欧单抗相关研究成果入选口头报告（Oral）。【肿瘤资讯】特别遴选其中8项研究内容汇总成文，邀您先睹为快！
聚焦儿童，守护未来，贝林妥欧单抗引领儿童B-ALL免疫治疗新纪元
摘要号：Oral 1
题目：贝林妥欧单抗联合化疗可改善新诊断的NCI标准风险儿童B-ALL患者的无病生存率：来自随机儿童肿瘤学组COG研究AALL1731的结果
讲者：华盛顿大学西雅图儿童医院 Rachel E. Rau
研究背景：AALL1731是一项Ⅲ期随机试验，旨在确定在化疗的基础上加入2个非连续周期的贝林妥欧单抗（15 ug/m2/天静脉连续输注28天）是否能改善具有平均或更高复发风险的国家癌症研究所（NCI）标准风险（SR）B-ALL儿童患者的无病生存（DFS）率。
研究方法：研究纳入了年龄为1～10岁的新诊断NCI SR B-ALL儿童患者。经过三药诱导治疗后，根据肿瘤遗传学、CNS状态和MRD水平，将患者分为三个风险组：SR-良好、SR-高风险（High）以及SR-平均风险（Avg）。SR-良好的患者接受单独化疗，而SR-平均风险和SR-高风险的患者则随机分配到化疗联合或不联合贝林妥欧单抗组。
主要结果：中位随访时间为2.5年，722例患者被随机分配到对照组A（418例）和C（304例），718例患者被随机分配到贝林妥欧单抗组B（417例）和D（301例）。在意向性治疗分析中，贝林妥欧单抗组患者的3年DFS率（±标准误差）为96.0±1.2%，而对照组患者的3年DFS率为87.9±2.1%。通过分层对数秩检验，化疗联合贝林妥欧单抗可显著改善DFS率（HR 0.39，P<0.0001），大大超过了预先指定的中期疗效终点标准，COG数据安全和监测委员会建议提前终止随机化。
在SR-Avg患者中，B组和A组的3年DFS率分别为97.5±1.3% vs 90.2±2.3%（HR 0.33）。对于SR-High患者，D组的3年DFS率为94.1±2.5%，C组为84.8±3.8%（HR为0.45）。总体而言，缓解期共有6例患者死亡，均为SR-High患者（C组=2例，D组=4例）。贝林妥欧单抗耐受性良好，未发生治疗期间的死亡。
主要结论：这项随机临床试验证实了在化疗中引入贝林妥欧单抗可显著改善新诊断NCI SR B-ALL儿童患者的DFS率，无论疾病风险如何，都取得了既往只在最有利的风险亚组中才能达到的疗效。贝林妥欧单抗的引入代表了一项重大突破，并有望成为新的治疗标准，对新诊断的B-ALL儿童具有重要意义。
摘要号：Oral 312
题目：在中国B-ALL儿童患者一线治疗中引入贝林妥欧单抗的有效性和安全性
讲者：首都医科大学附属北京儿童医院 张瑞东
研究背景：本研究旨在探讨在中国新诊断的B-ALL儿童中，对于化疗不耐受或中危/高危患者，在一线治疗中引入贝林妥欧单抗的疗效和安全性。
研究方法：研究回顾性分析了接受贝林妥欧单抗联合化疗作为一线治疗的新诊断B-ALL儿童的临床数据。化疗不耐受或中危/高危患者除接受CCLG-B-ALL-2018方案外，还接受1～2个周期的贝林妥欧单抗治疗（15µg/m2，14～28天），之后继续化疗或适合移植患者进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。
主要结果：在2021年3月至2023年9月期间，90例新诊断B-ALL儿童患者接受了贝林妥欧单抗治疗，其中49例为化疗不耐受，48例为中危，32例为高危。从诊断到开始贝林妥欧单抗治疗的中位时间为10.8个月。贝林妥欧单抗治疗1个周期后的完全缓解（CR）/CR伴血液学不完全恢复（CRi）率为100%，MRD缓解率为94.4%，MFC-MRD缓解率为98.9%。
中位随访26.8个月后，2年无事件生存（EFS）率为97.8 ±1.6%，2年OS率为100%，2年累积复发率（CIR）为2.2±1.6%。与历史对照组相比，贝林妥欧单抗组的2年EFS率显著更高（P=0.047）。亚组分析显示，贝林妥欧单抗组高危患者的2年EFS率和OS率显著高于对照组。按遗传风险分层时，贝林妥欧单抗组高危患者的2年EFS率也高于对照组。贝林妥欧单抗相关不良事件可耐受，仅6例（6.7%）患者因严重不良事件而中止治疗。
主要结论：在化疗不耐受或中危/高危B-ALL儿童患者中，一线化疗联合贝林妥欧单抗可提高缓解深度并改善生存率，尤其是高危患者和诱导治疗后MRD较高的患者。
摘要号：Oral 383
题目：TCR α β-T细胞清除半相合造血干细胞移植后记忆T细胞回输和预防性贝林妥欧单抗治疗在高危急性白血病儿童患者中显示出有希望的结果
讲者：圣裘德儿童研究医院 Swati Naik
研究背景：这是一项前瞻性研究，对高危急性白血病儿童患者在TCR α β/CD19清除的单倍体造血干细胞移植（Haplo-HCT）后给予CD45RA耗竭的T细胞（记忆T细胞）回输，以增强免疫重建（IR）而不增加移植物抗宿主病（GVHD）发生风险。由于预处理方案不包含全身照射（TBI），B-ALL患者接受了预防性贝林妥欧单抗治疗以降低复发风险。
研究方法：从2019年到2023年，69例患者接受了Haplo-HCT（ALL：34，AML：33，MDS：1，NHL：1），中位年龄为8.8岁。
主要结果：在HCT后中位数+29天，67例患者接受了记忆T细胞回输，并在4周后观察到平均CD3、CD8和CD45RO+ T细胞计数增加；对于整个队列，1年内任何级别急性GVHD、Ⅲ-Ⅳ级急性GVHD和慢性GVHD的累积发生率分别为26.2%、10.1%和3.1%。26例ALL患者在接受记忆T细胞回输后中位数32天接受了贝林妥欧单抗治疗；69%（18/26）的患者发生B细胞再生障碍（BCA）。在接受贝林妥欧单抗治疗的患者中，发生BCA的患者的中位CD3计数（530/μL）高于未发生BCA的患者（135/μL）。1年的OS率和EFS率分别为87.7%和73.6%。1年内复发和非复发死亡率的累积发生率分别为23.5%和2.9%。
主要结论：在通过回输记忆T细胞以增强TCR α β清除的Haplo-HCT后的免疫重建，并纳入预防性贝林妥欧单抗治疗，为高危ALL儿童患者人群中带来治疗新希望。
摘要号：Oral 634
题目：B-ALL儿童患者中，TCL1A与贝林妥欧单抗治疗反应和免疫激活相关
讲者：费城儿童医院 Andrew Hughes
研究背景：为了深入了解贝林妥欧单抗的作用机制以期进一步改善治疗效果。研究人员假设，贝林妥欧单抗的治疗反应和耐药性除了受细胞和分泌因子影响T细胞活性外，还受内源性T细胞功能的驱动。
研究方法：在预定义的时间点收集骨髓（BM）和外周血（PB）样本，并分离成细胞和血浆成分进行冷冻保存。根据临床结果（第二次复发）将患者分类为缓解者（R）和无缓解者（NR）。
主要结果：分泌蛋白分析显示，与NR（n=8）组相比，R（n=11）组贝林妥欧单抗治疗前的血浆中的T细胞白血病/淋巴瘤蛋白1A（TCL1A）水平升高（5.5倍；p=5.6E-5），且治疗期间R组TCL1A水平在第48小时达到4.5倍的峰值（p=1.5E-3）。R组的血浆中促炎细胞因子升高，而NR组在治疗48小时后免疫检查点相关蛋白CTLA4较高（2.2倍,p=2.1E-2）。scRNA-seq分析后发现，R组患者骨髓中的造血干细胞/祖细胞（HSPC）相对较多（12% vs 3%）。在比较T细胞和髓源性抑制细胞（MDSC）的比例时，发现NR组中MDSC较多（T:MDSC比为1.1 vs 1.6）。多参数流式细胞术分析发现，R组中初始CD8+ T细胞的丰度增加（21% vs CD3+细胞的14%），而在NR组中则观察到CD8+ T细胞上抑制性受体CTLA-4、LAG-3和TIM-3的表达增加（～1% vs ～5%）。
主要结论：在比较接受贝林妥欧单抗和化疗治疗的复发B-ALL患者中，缓解者TCL1A蛋白水平显著高于无缓解者，这与贝林妥欧单抗治疗后促炎细胞因子的升高不同。由于TCL1A在淋巴细胞早期发育中表达，且缓解者中祖细胞多、MDSC少，这表明他们可能有更活跃的免疫反应。
循证突破，铸就希望，贝林妥欧单抗为新诊断成人患者带来更多治疗新选择
摘要号：Oral 779
题目：在ECOG-ACRIN E1910 Ⅲ期国家合作临床试验网络试验中，对随机接受常规化疗+/-贝林妥欧单抗治疗的MRD阴性新诊断B-ALL患者，按治疗组列出的allo-HSCT疗效评估
讲者：斯坦福大学癌症中心Michaela Liedtke
研究背景：Ⅲ期E1910研究纳入了年龄为30～70岁的BCR::ABL1阴性B-ALL患者，这些患者在常规化疗（CC）+/- 贝林妥欧单抗强化治疗后达到可测量残留病灶（MRD）阴性CR1，该研究证实了贝林妥欧单抗治疗可显著改善OS。本探索性亚组分析评估了在E1910研究期间随机接受allo-HSCT的MRD阴性患者的治疗结局。
研究方法：在纳入E1910研究的患者中，筛选出在强化治疗后达到MRD阴性CR1，被随机分配至CC±贝林妥欧单抗（CC±blin）组，随后接受allo-HSCT的患者。并进一步比较了这些患者的基线特征、诱导治疗后MRD状态、无复发生存期（RFS）和OS。
主要结果：在224例MRD阴性的患者中，44例接受了allo-HSCT，每组22例，从随机化到移植的中位时间为3.2个月，随访中位数为57.8个月。基线特征分布均匀，但CC组在诊断时的WBC计数和原始细胞百分比较高。在allo-HSCT后，CC组77%和CC+blin组64%的患者达到MRD阴性。在allo-HSCT患者中，CC+blin组和CC组的3年OS率和RFS率分别为82% vs 71%和82% vs 67%，但风险比未达到统计学显著性差异。对于不利风险患者，各治疗组的3年OS率和3年RFS率均为71% vs 65%。在不利风险患者中，接受allo-HSCT和未接受allo-HSCT的患者的3年OS率和RFS率分别为71% vs 90%以及71% vs 86%。多变量分析显示，接受CC+blin与OS改善相关，而接受allo-HSCT对OS无显著影响。
主要结论：新诊断BCR::ABL1阴性B-ALL患者在强化治疗后达到MRD阴性，allo-HSCT的治疗结局似乎在使用或不使用贝林妥欧单抗巩固治疗时没有不同。在多变量分析中，与allo-HSCT相比，贝林妥欧单抗与OS改善的相关性更强。
摘要号：Oral 835
题目：Gimema ALL2820研究中期分析：所有年龄段的Ph+ ALL成人患者接受泊那替尼联合贝林妥欧单抗一线治疗的疗效和毒性
讲者：罗马智慧大学 Sabina Chiaretti
研究背景：GIMEMA LAL2116研究证实了基于达沙替尼联合贝林妥欧单抗的无化疗方案的有效性。为进一步改善疗效以及减少复发，研究者随后开展了Ⅲ期ALL2820研究，以评估泊那替尼联合贝林妥欧单抗的疗效和安全性。本分析旨在报告ALL2820研究在完全血液学缓解（CHR）、MRD和OS方面的更新数据，以及毒性特征。
研究方法：从2021年9月至2024年7月，共入组了200例新诊断成人Ph+ALL患者，其中133例患者被随机分配到试验组。患者中位年龄为57岁，27%的患者>65岁。
主要结果：到诱导治疗结束时，110例患者（95%）达到了CHR。在45%的患者中记录了MRD缓解（完全分子学缓解+不可定量阳性）。到第2个贝林妥欧单抗周期结束时，95例可评估患者中有93例（98%）处于CHR状态。MRD缓解率提高到73%。共记录了52起由泊那替尼引起以及18起由泊那替尼联合贝林妥欧单抗治疗引起的>3级不良事件。40%的患者需要剂量减少和/或短暂中断。其他需要减少剂量的不良事件包括皮肤潮红、咽部脓肿、COVID-19感染和血液学毒性，每种情况各记录了1例。在老年患者中没有显著的毒性增加导致剂量减少/短暂中断。截至目前，仅记录了3起复发（3%）。迄今为止，只有12%的患者接受了allo-HSCT。在中位随访6.4个月时，估计的18个月OS率为91.6%。
主要结论：GIMEMA ALL 2820试验的中期分析结果证实了，在所有年龄段的Ph+ALL成人患者中，使用泊那替尼联合贝林妥欧单抗作为一线无化疗诱导/巩固治疗方法的可行性和疗效。 该联合疗法的总体耐受性良好，在老年患者中也仅有极少数患者停药，表明根据年龄调整泊那替尼剂量可预防重度毒性。
图3. GIMEMA ALLL2820 研究设计
摘要号：Oral 837
题目：贝林妥欧单抗联合泊那替尼治疗新诊断Ph+ALL成人患者：最新研究结果和复发预测因素
讲者：MD安德森癌症中心 Nicholas J. Short
研究背景：贝林妥欧单抗联合泊那替尼可作为治疗Ph+ ALL患者的一种有效的无化疗方案，并减少首次缓解时对allo-HSCT的需求。但对于其疗效的长期持久性和复发的预测因素尚未明确。
研究方法：在这项Ⅱ期研究中纳入的是年龄≥18岁的新诊断Ph+ ALL患者。这些患者按标准剂量最多接受5个周期的贝林妥欧单抗治疗。从第1周期的第1天开始，每天持续服用泊纳替尼30mg，一旦获得完全分子学反应（CMR），即减至每天15mg。贝林妥欧单抗治疗5个周期后，继续服用泊纳替尼至少5年。
主要结果：2018年6月至2024年5月，76例患者入组，中位年龄为50岁。在53例可评估血液学反应的患者中，52例（98%）达到CR/CRi，CR率为96%。所有血液学反应均在1个周期后发生。在69例可进行CMR评估的患者中，41例（59%）在第1周期后达到CMR，55例（80%）在任何时间达到CMR。p190患者的CMR率（64%）高于p210患者（43%）。在76例患者中，2例（3%）在CR期死亡，1例（1%）早期死亡，7例（9%）复发，2例（3%）在首次缓解期接受了移植，64例（84%）在没有移植的情况下持续缓解。在7例复发患者中，中位至复发时间为19.9个月。其中4例复发患者在接受CD19 CAR-T细胞治疗后存活并得到缓解。中位随访时间为24个月，估计3年CIR为15%，3年EFS率为80%，3年OS率为89%。最能预测复发风险的因素是白细胞≥70K，占研究队列的22%（P<0.001）。1个周期后的NGS MRD 阴性对CIR没有预测作用（P=0.71），这表明MRD的快速清除不能预防复发。
主要结论：泊那替尼和贝林妥欧单抗的无化疗联合治疗方案可使大多数患者获得较高的MRD阴性率（10-6）和持久缓解，且无需进行allo-HSCT。白细胞升高（≥70K）与较高的复发风险有关，且主要是髓外复发。
摘要号：Oral 1049
题目：B-ALL患者在进行异基因造血干细胞移植后接受小剂量贝林妥珠单抗维持治疗
讲者：四川大学华西医院 季杰
研究背景：目前，对于B-ALL患者allo-HSCT后的维持治疗方案尚未形成共识。贝林妥珠单抗对复发B-ALL和清除MRD有显著疗效。本研究探讨了贝林妥珠单抗作为B-ALL患者allo-HSCT后维持疗法的疗效。
研究方法：这项前瞻性单臂临床试验纳入了计划接受allo-HSCT的B-ALL患者。所有患者都接受了清髓性预处理。贝林妥珠单抗维持治疗的首个周期在移植后75～90天开始，每三个月一次，持续至一年。贝林妥珠单抗连续给药，初始剂量为前两日8μg/日，随后第3～7日16μg/日，每个周期3次。
主要结果：共纳入了19例患者，中位年龄为34岁。10例患者被诊断为Ph+ ALL。所有患者在移植前均达到CR，17例达到MRD阴性。在接受移植后第30天，所有患者均达到CR且MRD呈阴性。在第1个贝林妥珠单抗治疗周期中，5例患者出现了与药物相关的不良反应（5/17，29.4%）。在接下来的治疗周期中，不良反应逐渐减少。在维持治疗后，无新发或进展性GVHD，无治疗相关死亡。对照组39例未接受维持治疗的患者中有15例复发，而贝林妥珠单抗组为0例，且1年累积复发率分别为39.5%和0.0%，差异显著（P=0.009）。贝林妥珠单抗组有1例患者在移植后19.3个月死于败血症，对照组有14例患者死于复发。两组18个月无白血病生存率分别为100%和60.5%，差异显著（P=0.037）；18个月OS率分别为100%和73.4%。
主要结论：allo-HSCT后贝林妥珠单抗维持治疗是安全的。虽然贝林妥珠单抗的剂量明显低于推荐剂量，但其仍能显著减少B-ALL患者移植后的复发，提高无白血病生存率。
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