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新诊断LBCL患者的诊疗新进展：基因特征与治疗策略

11月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

既往研究发现，约有三分之一新诊断大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者在接受一线免疫化疗后仍难以治愈。尽管复发或难治性LBCL（R/R LBCL）的治疗方案日益丰富，如何准确预测患者对特定治疗方案的敏感性，仍然是临床面临的重大挑战。另外，由于治疗方法有限，结外受累的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）临床预后通常不佳，亟需新型治疗方法以改善预后。

以泽布替尼为代表的新一代BTKi选择性更高，脱靶效应更少，且在多数血液肿瘤中展现出卓越的疗效。【肿瘤资讯】特将相关研究的最新进展整理如下。

LBCL诊断新进展

既往研究已确定了一些与LBCL不良预后相关的基因特征，如MYC和BCL2的双重重排（DHL）以及TP53突变。然而，这些研究多基于小规模的回顾性分析，且缺乏在人群中的广泛验证。为弥补这一空白，研究团队整合了来自不同地区的三大公开患者队列，旨在揭示与LBCL进展密切相关的基因组特征。研究方法该研究纳入了698例接受标准免疫化疗的新诊断LBCL患者，其中201例在诊断后24个月内出现疾病进展。所有患者的肿瘤样本均经过FISH检测和NGS分析，以评估MYC和BCL2双重重排以及15个常见基因突变（包括TP53、MYD88、B2M等）的发生率。研究的主要终点为24个月内的疾病进展情况。

MYC重排和TP53突变显著提高疾病进展风险

该研究揭示，MYC重排和TP53突变是新诊断LBCL患者发生疾病进展的两个独立高风险因素。多变量分析显示，MYC重排在LBCL疾病进展组中的发生率为15%，显著高于未进展组的4%。TP53突变在LBCL疾病进展组中的发生率则更高，达26%，而未进展组为13%。尤其是在MYC重排与TP53突变同时存在的情况下，LBCL患者的疾病进展风险显著增加。研究结果表明，携带这些基因特征的LBCL患者在接受标准免疫化疗后，更容易在24个月内出现复发或难治性疾病。

不同细胞起源LBCL亚型中的基因突变特征

在进一步分析LBCL的细胞起源时，研究发现其生发中心B细胞（GCB）与非生发中心B细胞（non-GCB）的基因突变分布存在显著差异。在GCB亚型中，CREBBP和EZH2突变的发生率较高，分别为20%和13%。这两个基因与染色质修饰及基因表达调控密切相关，这提示了HDAC抑制剂和EZH2抑制剂在该亚型患者中可能具有良好的疗效。相比之下，在non-GCB亚型LBCL患者中，MYD88和CD79B突变更为常见，突变率分别为26%和9%。已有研究证明，MYD88突变与B细胞受体信号通路的异常激活密切相关，这提示了BTK抑制剂（如泽布替尼）可能对携带该突变的LBCL患者展现较好的疗效。此外，CD79B突变同样与B细胞受体信号的增强相关，这进一步支持BTK抑制剂作为non-GCB亚型LBCL患者的潜在治疗选择。

其他重要基因突变与疾病进展风险的关联

除了MYC重排和TP53突变外，研究还揭示了其他可能与疾病进展相关的关键基因突变，例如TNFAIP3和TNFRSF14突变。TNFAIP3编码的A20蛋白是NF-κB信号通路的重要负调控因子，其突变可能导致B细胞增殖失控，并增加患者对免疫治疗的耐药性。而TNFRSF14的突变则可能通过影响肿瘤微环境中的免疫反应，促进肿瘤细胞逃避免疫监视。这一发现提示未来需要进一步研究这些突变对免疫检查点抑制剂治疗LBCL疗效的影响。不同地区队列中的基因突变差异本研究涵盖了来自不同地理区域的三大患者队列（美国、英国和中国），并发现各地区患者的基因突变频率存在显著差异。例如，在美国的患者中，TP53突变的发生率最高，达到35%，而在中国队列中为20.4%。此外，MYC重排在美国患者中的发生率也较高（22%），而在中国患者中则较低，仅为9.9%。这种地区差异可能与患者的遗传背景、治疗方案及检测技术的不同有关。

IPI评分与LBCL进展风险的关联

国际预后指数（IPI）是LBCL患者常用的预后评分系统，该研究发现，IPI评分≥3显著增加了疾病进展的风险。在IPI评分较高的患者中，疾病进展率达到了46%，而IPI评分较低的患者中这一比例仅为20%。该发现进一步支持了IPI评分作为LBCL患者预后预测工具的价值，并强调了在高IPI评分患者中，早期干预或强化治疗的重要性。

基因突变与早期疾病进展的关系

研究还特别分析了24个月内发生疾病进展的LBCL病例，并发现几乎所有具有MYC重排（84%）或TP53突变（87%）的LBCL患者都在12个月内出现了疾病进展。这表明这些基因突变不仅与总体进展风险相关，还与早期复发密切相关。值得注意的是，即使在未携带这些突变的LBCL患者中，仍有60%的患者在12个月内出现了进展，提示LBCL的进展机制可能涉及更广泛的基因组改变，而不仅仅是MYC和TP53突变。

新诊断结外受累DLBCL患者治疗新进展

研究者开展了一项前瞻性II期临床试验，旨在评估泽布替尼联合R-CHOP方案（ZR-CHOP方案）治疗新诊断的结外受累DLBCL患者的疗效和安全性。

研究中共有31例新诊断的结外受累DLBCL患者接受至少2个周期的ZR-CHOP方案治疗，26例患者完成6个周期的治疗。入组患者中位年龄68岁（38～79岁），其中18例患者（58%）IPI评分为中高危，20例患者（65%）为III～IV期疾病，22例患者（71%）为Non-GCB型，19例患者（61%）Ki-67>80%。另外，研究中有7例患者（23%）为双表达淋巴瘤，5例患者（16%）CD5阳性，4例患者（13%）TP53>80%。

研究的客观缓解率（ORR）为96%（26/27），12例新诊断的结外受累DLBCL患者（44%）达完全缓解（CR），1例患者（3%）因疾病进展（PD）死亡，4例患者（13%）退出试验。研究中最常见的血液学毒性不良事件（AE）为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血，3/4级AE发生率分别为19%、13% 和10%；最常见的非血液学毒性为肺炎、恶心和疲劳，3/4 级AE发生率分别为 16%、6% 和 3%。

研究结论

本研究结果显示，泽布替尼联合R-CHOP（ZR-CHOP）方案对于伴有结外受累的DLBCL患者是一种安全有效的方案，提示在标准一线治疗中加入泽布替尼可以使这些患者在治疗早期就获得缓解，且不会显著增加毒性。

参考文献

1.Daniel J Landsburg, Jennifer J.D. Morrissette, Sunita D.. Nasta, Stefan K Barta, Stephen J. Schuster, Elise A. Chong, Jakub Svoboda, Ashley Barlev, Adam Bagg, Salvatore F Priore; Genomic features of newly diagnosed large B cell lymphoma with or without subsequent disease progression. Cancer Research Communications 2024; https://doi.org/10.1158/2767-9764.CRC-24-0337
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201586.html

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