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【少靶真探营】获益显著，兼顾安全， BRAF V600E突变晚期肺腺癌脑膜转移患者双靶方案精准治疗病例分析

11月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

脑膜转移癌（LM），指的是癌细胞通过血液循环、淋巴系统或直接侵犯脑膜，并在脑脊液中扩散形成新的肿瘤，是晚期肺癌中严重的致死性并发症之一^[1]。肺癌中，LM常见于腺癌，近年来由于免疫治疗等的推广应用，肺癌患者生存期得到延长，但脑膜转移癌患者发病率却逐年增加。临床数据表明，LM患者的预后极差，未治疗患者中位生存期（mOS）仅为6-8周^[2]。NSCLC患者中，BRAF突变的发生率约为1.5%-5.5%，其中BRAF V600突变约占所有BRAF突变的30%-50%。患有BRAF突变的患者整体预后较差。随着“精准医疗”的兴起，肺癌分子靶向药物凭借其出色的疗效成为了这类患者治疗的重要选择之一。

本期“少靶真探营”将分享一例多发转移BRAF V600E突变晚期右肺腺癌患者的诊治过程，该患者在接受化疗联合抗血管生成一线治疗后疾病进展，继而改使用靶向治疗药物“曲美替尼和达拉非尼”，随后患者出现脑膜转移局部进展。在维持原方案双靶治疗同时联合鞘内注射局部治疗使患者PFS进一步延长，生活质量良好。患者的PFS达到24月余。并该病例由佛山市第一人民医院肺肿瘤科杨爽教授提供，并邀请佛山市第一人民医院蒋军教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

蒋军

主任医师，主任助理

佛山市第一人民医院肺部肿瘤科
主任医师，主任助理
广东省医疗行业协会肺部肿瘤管理分会第一届委员会副主任委员
广州抗癌协会第三届肿瘤分子靶向治疗专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤精准诊疗分会第一届委员会常务委员
广东省医学教育协会肿瘤诊疗技术转化专业委员会常务委员
广东省精准医学应用学会肿瘤综合治疗分会常务委员
广东省基层医药学会放射肿瘤专业委员会常务委员
佛山市医学会肺部肿瘤学分会副主任委员
佛山市医师协会放射治疗医师分会第一届委员会副主任委员

杨爽

副主任医师

佛山市第一人民医院肺肿瘤科硕士研究生副主任医师
广州抗癌协会第二届分子靶向专业委员会委员
广东省基层医药学会肿瘤多学科综合诊治专业委员
广东省基层医药学会肺癌专业委员会委员
广东省药学会第一届肿瘤精准诊疗专家委员会委员
佛山市医师协会肿瘤内科医师分会秘书

病例简介

基本情况

基本信息：患者男性，41岁。

病史摘要：患者2018年9月10日因“咳嗽、咳痰、气促2月余，加重2天”就诊于佛山市第一人民医院。

既往史：无。

个人史：吸烟20余年，平均20支/日，起病后已戒烟。否认家族肿瘤史。

影像学检查：

胸部CT：2018年9月27日检查示右下肺占位，考虑肺癌；双肺弥漫粟粒大致同前，拟转移；对比前片（2018-9-12），右侧胸腔积液较前明显减少。

头颅MRI检查：左侧额叶、左侧枕叶及左侧小脑半球多发脑转移瘤。

世和基因检测：BRAF基因p.V600E第15外显子突变。TMB：4.3个突变/MB。5%＜PD-L1≤10%。

肿瘤标志物检查：癌胚抗原（CEA）正常。

内科胸腔镜病理：（右侧胸膜）镜下见腺癌浸润，结合免疫组化，符合肺腺癌。

免疫组化：TTF-1 (+)，NapsinA (+)，P40 (-)，WT-1(-)，ALK (D5F3)(-)，Ki-67约15-20% (+)。

临床诊断：1. 右肺腺癌cT4N3M1（双肺、胸膜、脑）IV期（BRAF基因V600E突变）；2. 右侧恶性胸腔积液。

治疗过程

一线化疗联合抗血管生成靶向药物：2018年9月26日-2019年1月16日间予以患者“安维汀+普来乐500mg/m²+卡铂 AUC=5”方案，共计6疗程；疗效评价：部分缓解。2019年2月14日-2021年8月21日行“安维汀+普来乐”维持化疗，最大疗效评价：疾病稳定（缩小）。不良反应：II级血压升高，I级蛋白尿。PFS为37个月。

疗效评价：

胸部影像学检查

头颅影像学检查

疾病进展：2021年7月20日检查发现患者CEA为8.32 ng/mL（正常参考值为0-5 ng/mL）；2021年10月初患者出现头晕、头痛。2021年10月8日头颅MRI：左侧枕叶转移瘤表现基本同前（2021-08-20）MR片；左侧额叶DWI异常信号影同前，结合病史考虑转移瘤治疗后改变。2021年10月9日胸部CT示“疾病稳定”。10月15日CEA达27.48 ng/ml。行腰椎穿刺，颅压300+ mmH₂O。2021年10月18日脑脊液液基细胞学检查示见腺癌细胞。

二线双靶方案精准治疗+外科手术：2021年10月改用“曲美替尼2mg qd+达拉非尼150mg qd”靶向治疗方案。2021年10月27日再行腰椎穿刺术，颅压300+ mmH₂O；2021年10月28日神经外科行“脑室-腹腔分流术”。2022年3月疗效评价：症状缓解，疗效“疾病稳定”。不良反应：腹泻、一过性发热（最高体温38.5°C）。PFS为6.7个月。

疗效评价：

胸部影像学检查

头颅影像学检查

三线治疗双靶方案精准治疗+鞘内化疗：2022年5月患者再次出现头痛、共济失调。头颅MRI示：小脑半球周围柔脑膜增厚较前增多明显，不除外柔脑膜转移可能。胸部CT示病灶稳定。CEA达37.81 ng/ml。2022年6月18日起予鞘内化疗：培美曲塞50mg d1d5，末次治疗时间为2024年4月13日。不良反应：无；疗效评价：疾病稳定；CEA降至20.09ng/ml。PFS为24个月+。

治疗小结

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专家点评

蒋军教授：BRAF V600E突变的晚期肺腺癌患者达拉非尼+曲美替尼（泰菲乐^®+迈吉宁^®）双靶治疗联合鞘内治疗可显著改善患者预后，实现更长生存

在所有的肺癌患者中，脑转移的发生率为20%-65%，而NSCLC 患者中发生脑膜转移的比例较低，约 3%-5%，但因其预后更差，故脑膜转移是晚期肺癌最为棘手的并发症之一^[3]。随着肺癌系统治疗效果的改善和生存期的延长，脑膜转移的发生率呈上升趋势。肿瘤细胞在软脑膜中的播散导致脑脊液循环受阻，因而产生颅内压增高以及大脑/脑膜损害等相应表现，如：头痛、恶心、呕吐、视觉障碍、听力损失和神经认知障碍等，导致患者的生活质量严重下降。但因缺乏特异性，有时很难与脑实质转移引起的症状和治疗原发肿瘤出现的毒副反应相鉴别^[4]。《肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）》中并未区分脑转移和脑膜转移治疗方案，脑膜转移治疗方案也包括手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗。指南明确指出，对于有症状脑转移而颅外病灶稳定的 NSCLC 患者，应积极进行局部治疗^[5]。

BRAF V600E突变在NSCLC中的发生率仅为1-2%，属于罕见亚型。达拉非尼联合曲美替尼双靶方案的全球注册研究中，mPFS为14.6个月，mOS为24.6个月，5年OS率为22%。达拉非尼+曲美替尼双靶治疗在本例BRAF V600E突变的NSCLC患者中展现出的卓越疗效，不仅验证了临床试验结果，还提示这一方案可能在实际临床中取得更好的长期疾病控制。特别是患者原发灶的持续稳定，为双靶方案在BRAF V600E突变NSCLC中的应用加上局部治疗提供了有力支持。在面对脑膜转移这一难治并发症时，在颅外病灶持续稳定的情况下，本例采取的维持全身治疗同时联合鞘内化疗的方案取得了长效获益，值得参考和借鉴。这一方法充分考虑了脑膜转移的特殊解剖和生理特点，通过鞘内化疗的方法，可以绕过血脑屏障，直接将抗肿瘤药物输送至中枢神经系统，从而提高局部药物浓度。同时，维持双靶向治疗则确保了对全身病灶的持续控制。这种全身和局部治疗相结合的方法，体现了多学科协作在复杂临床情况下的重要性。

值得一提的是，BRAF/MEK抑制剂作为小分子靶向药物，其相对较好的血脑屏障通透性可能在本例中发挥了重要作用。既往研究表明，达拉非尼和曲美替尼对于脑转移灶具有一定的治疗效果。尽管双靶方案在脑膜转移中的效果数据有限，但本例的临床获益提示，对于BRAF V600E突变的NSCLC患者，即使在出现脑膜转移后，维持双靶向治疗仍可能带来额外的临床获益。并且在整个治疗过程中，患者表现出的良好耐受性凸显了精准治疗在改善生活质量方面的优势。这一点在晚期NSCLC的长期管理中尤为重要，它不仅关系到患者的生存时间，更关系到生存质量。

期待未来双靶方案用于携BRAF V600突变的晚期NSCLC脑及脑膜转移患者的更多前瞻性研究开展和结果公布，来进一步验证其有效性，为合并脑膜转移这一棘手并发症的患者，带来长期生存的希望。同时，新型药物递送系统的开发，如纳米技术在提高药物血脑屏障通透性方面的应用，可能为脑膜转移的治疗带来新的突破。

审批码TML0032581-76159，有效期至2025.11.08，资料过期，视同作废。

参考文献

1. Le Rhun, E., S. Taillibert, and M.C. Chamberlain, Carcinomatous meningitis: Leptomeningeal metastases in solid tumors. Surg Neurol Int, 2013. 4(Suppl 4): p. S265-88.
2. Le Rhun, E., et al., EANO–ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up of patients with leptomeningeal metastasis from solid tumours<sup>†</sup>. Annals of Oncology, 2017. 28: p. iv84-iv99.
3. Alexander, M., E. Lin, and H. Cheng, Leptomeningeal Metastases in Non-small Cell Lung Cancer: Optimal Systemic Management in NSCLC With and Without Driver Mutations. Curr Treat Options Oncol, 2020. 21(9): p. 72.
4. Pellerino, A., et al., Leptomeningeal Metastases from Solid Tumors: Recent Advances in Diagnosis and Molecular Approaches. Cancers (Basel), 2021. 13(12).
5. 中国医师协会肿瘤医师分会，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会, 肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版). 中华肿瘤杂志, 2021.

达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064

责任编辑：CY
排版编辑：YX