【少靶真探营】获益显著，兼顾安全， BRAF V600E突变晚期肺腺癌脑膜转移患者双靶方案精准治疗病例分析

脑膜转移癌（LM），指的是癌细胞通过血液循环、淋巴系统或直接侵犯脑膜，并在脑脊液中扩散形成新的肿瘤，是晚期肺癌中严重的致死性并发症之一^[1]。肺癌中，LM常见于腺癌，近年来由于免疫治疗等的推广应用，肺癌患者生存期得到延长，但脑膜转移癌患者发病率却逐年增加。临床数据表明，LM患者的预后极差，未治疗患者中位生存期（mOS）仅为6-8周^[2]。NSCLC患者中，BRAF突变的发生率约为1.5%-5.5%，其中BRAF V600突变约占所有BRAF突变的30%-50%。患有BRAF突 变的患者整体预后较差。随着“精准医疗”的兴起，肺癌分子靶向药物凭借其出色的疗效成为了这类患者治疗的重要选择之一。

本期“少靶真探营”将分享一例多发转移BRAF V600E突变晚期右肺腺癌患者的诊治过程，该患者在接受化疗联合抗血管生成一线治疗后疾病进展，继而改使用靶向治疗药物“曲美替尼和达拉非尼”，随后患者出现脑膜转移局部进展。在维持原方案双靶治疗同时联合鞘内注射局部治疗使患者PFS进一步延长，生活质量良好。患者的PFS达到24月余。并该病例由佛山市第一人民医院肺肿瘤科杨爽教授提供，并邀请佛山市第一人民医院蒋军教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

蒋军教授：BRAF V600E突变的晚期肺腺癌患者达拉非尼+曲美替尼（泰菲乐^®+迈吉宁^®）双靶治疗联合鞘内治疗可显著改善患者预后，实现更长生存

 
在所有的肺癌患者中，脑转移的发生率为20%-65%，而NSCLC 患者中发生脑膜转移的比例较低，约 3%-5%，但因其预后更差，故脑膜转移是晚期肺癌最为棘手的并发症之一^[3]。随着肺癌系统治疗效果的改善和生存期的延长，脑膜转移的发生率呈上升趋势。肿瘤细胞在软脑膜中的播散导致脑脊液循环受阻，因而产生颅内压增高以及大脑/脑膜损害等相应表现，如：头痛、恶心、呕吐、视觉障碍、听力损失和神经认知障碍等，导致患者的生活质量严重下降。但因缺乏特异性，有时很难与脑实质转移引起的症状和治疗原发肿瘤出现的毒副反应相鉴别^[4]。《肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）》中并未区分脑转移和脑膜转移治疗方案，脑膜转移治疗方案也包括手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗。指南明确指出，对于有症状脑转移而颅外病灶稳定的 NSCLC 患者，应积极进行局部治疗^[5]。

BRAF V600E突变在NSCLC中的发生率仅为1-2%，属于罕见亚型。达拉非尼联合曲美替尼双靶方案的全球注册研究中，mPFS为14.6个月，mOS为24.6个月，5年OS率为22%。达拉非尼+曲美替尼双靶治疗在本例BRAF V600E突变的NSCLC患者中展现出的卓越疗效，不仅验证了临床试验结果，还提示这一方案可能在实际临床中取得更好的长期疾病控制。特别是患者原发灶的持续稳定，为双靶方案在BRAF V600E突变NSCLC中的应用加上局部治疗提供了有力支持。在面对脑膜转移这一难治并发症时，在颅外病灶持续稳定的情况下，本例采取的维持全身治疗同时联合鞘内化疗的方案取得了长效获益，值得参考和借鉴。这一方法充分考虑了脑膜转移的特殊解剖和生理特点，通过鞘内化疗的方法，可以绕过血脑屏障，直接将抗肿瘤药物输送至中枢神经系统，从而提高局部药物浓度。同时，维持双靶向治疗则确保了对全身病灶的持续控制。这种全身和局部治疗相结合的方法，体现了多学科协作在复杂临床情况下的重要性。

值得一提的是，BRAF/MEK抑制剂作为小分子靶向药物，其相对较好的血脑屏障通透性可能在本例中发挥了重要作用。既往研究表明，达拉非尼和曲美替尼对于脑转移灶具有一定的治疗效果。尽管双靶方案在脑膜转移中的效果数据有限，但本例的临床获益提示，对于BRAF V600E突变的NSCLC患者，即使在出现脑膜转移后，维持双靶向治疗仍可能带来额外的临床获益。并且在整个治疗过程中，患者表现出的良好耐受性凸显了精准治疗在改善生活质量方面的优势。这一点在晚期NSCLC的长期管理中尤为重要，它不仅关系到患者的生存时间，更关系到生存质量。

期待未来双靶方案用于携BRAF V600突变的晚期NSCLC脑及脑膜转移患者的更多前瞻性研究开展和结果公布，来进一步验证其有效性，为合并脑膜转移这一棘手并发症的患者，带来长期生存的希望。同时，新型药物递送系统的开发，如纳米技术在提高药物血脑屏障通透性方面的应用，可能为脑膜转移的治疗带来新的突破。