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【2024ASH抢先报】Fedratinib治疗MDS/MPN和慢性中性粒细胞白血病的Ⅱ期研究结果发布

11月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。2024年12月7日至10日，第66届ASH将以线上结合线下的形式在美国圣地亚哥（San Diego）盛大召开。届时，来自全球近100个国家和地区的数万名血液病专家、学者及行业相关人士莅临参会，分享和探讨全球最前沿的研究进展和突破性临床研究成果及宝贵的临床实践经验。

11月5日，ASH官方网站公布了近8000项重磅研究成果，相关内容涵盖血液学领域的基础研究、临床试验及转化医学等多个方面。其中，来自美国H. Lee Moffitt癌症中心的Rami S. Komrokji教授团队领衔开展了一项Ⅱ期研究（摘要号：Oral-481），探讨了Fedratinib对骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）和慢性中性粒细胞白血病（CNL）等患者的疗效。【肿瘤资讯】特此整理，与您抢先共享血液系统疾病领域最新进展。

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研究背景

MDS/MPN是一种在临床表现和分子特征上都十分复杂的疾病，呈现出增生症状及侵袭性病程。突变模式和基因表达谱的分析表明，这些疾病更适合作为一个连续谱系，而非不同的疾病类型。由于患者常被排除在临床试验之外，治疗方案目前有限且尚无明确规范。

JAK1/JAK2抑制剂鲁索替尼已显示出对MDS/MPN及携带CSF3R突变的患者的临床效益。以往在骨髓纤维化（MF）中的经验表明，JAK2抑制剂的非JAK2激酶靶点也可能带来独特的临床优势。

Fedratinib是一种已获批用于治疗高风险MF的JAK2抑制剂。与鲁索替尼相比，Fedratinib拥有更广泛的激酶抑制作用，这或许能在高风险、分子复杂的疾病中带来更佳疗效。它能够有效抑制FLT3和BRD4，并抑制c-Myc表达，这些特性可能与MDS/MPN的生物学机制密切相关。

研究方法

这是一项由研究者发起的多中心Ⅱ期临床试验（NCT05177211），旨在根据2016年WHO分类标准，评估Fedratinib在非典型慢性粒细胞白血病（aCML）、CNL、未分类的MDS/MPN（MDS/MPN-U）以及环状铁粒幼细胞伴血小板增多症的MDS/MPN（MDS/MPN-RS-T）患者中的疗效。

纳入标准要求患者具备脾肿大和/或显著的疾病相关症状（MPN TSS≤10）。血小板计数低于35×10⁹/L或外周血/骨髓原始细胞比例超过10%的患者将被排除在试验之外。

试验的主要终点是总体反应率，即在24周时达成完全或部分反应，或取得临床获益（依据MDS/MPN IWG反应标准）。在基线和第24周时，从骨髓样本中检测C-Myc的表达，C-Myc作为潜在的反应生物标志物，其表达评分为阳性细胞百分比乘以强度（0=无，1=轻度，2=中度，3=显著）。

本研究的Fedratinib给药剂量为400mg/d，计划招募25例患者。

研究结果

截至数据截止日，试验已招募24例患者，包括6例aCML、5例CNL、6例MDS/MPN-RS-T和7例MDS/MPN-U患者，患者的中位年龄为69岁。约75%的患者（18例）携带三种突变，从确诊到接受治疗的中位时间为10个月。目前仍有12例患者在接受治疗，最常见的治疗中断原因是疾病进展（3例）和患者自身决定（3例）。

在19例可评估的患者中，10例（53%）患者在治疗24周时显示出治疗反应，其中8例（50%）患者的症状得到显著改善（TSS较基线降低≥50%），6例（37.5%）患者脾脏体积显著缩小（较基线减少≥35%），其中4例患者同时出现症状和脾脏体积的改善。在接受≥24周治疗的13例脾脏肿大的患者中，脾脏体积平均缩小32%（-2%~-61%）。同样在接受≥24周治疗的13例基线有症状的患者中，11例（85%）患者的TSS平均改善41%（+35%~-80%）。携带CSF3R突变的患者（83% vs. 42%，p=0.15）和携带JAK-STAT 激活突变（包括CSF3R、JAK2、MPL或CALR）的患者（70% vs. 43%，p=0.35）的疗效更好。中位随访时间为8.5个月，中位总生存（OS）期估计为19.7个月。

基线时免疫组化（IHC）染色显示，c-Myc的表达在10%的细胞中呈阳性（2.5%~15%），基线平均c-Myc表达产物值为22.3（5~37.5）。在有配对样本的9例患者中，7例（78%）患者的c-Myc表达产物平均下降30%。c-Myc表达产物与脾脏体积减少或症状改善无关，但与治疗持续时间呈弱相关（R²=0.24，p=0.18）。

安全性方面，24例患者在治疗过程中接受了不良事件评估。超过20%的患者经历了不良反应，包括贫血（29%）、腹泻（37.5%）、恶心（25%）、便秘（37.5%）、血清淀粉酶升高（29%）、脂肪酶升高（37.5%）、AST升高（25%）和肌酐升高（21%）。大多数治疗相关不良事件（TEAE）为1级或2级。1例基线为2级中性粒细胞减少的患者在治疗中出现4级中性粒细胞减少，症状在暂停治疗和减量后得以缓解。

研究结论

Fedratinib 对具有增生特征的 MDS/MPN 和 CNL 患者表现出良好的临床疗效。安全性与以往经验一致。Fedratinib 独特的激酶抑制特性可能为此类患者群体提供增强疗效的机制。

参考文献

Andrew T. Kuykendall, et al. A Phase 2 Study of Fedratinib in Patients with MDS/MPN and Chronic Neutrophilic Leukemia. ASH2024, Abs: 481.
https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper210743.html

责任编辑：肿瘤资讯-Kaylee
排版编辑：肿瘤资讯-Kaylee

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