【少靶真探营】疗效斐然！BRAFV600E突变晚期左肺腺癌患者，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗PFS长达5年

全球肿瘤流行病统计数据 （GLOBOCAN)）显示，2020年全球新发肺癌病例约220.7万，新增肺癌死亡病例约179.6万^[1]。其中，非小细胞肺癌 （NSCLC）占所有病例85%以上。全球范围内，NSCLC最常见的组织学亚型是腺癌 （40%）^[2]。BRAF V600E突变作为一种罕见但重要的驱动基因突变，在NSCLC中的发生率约为2-4%^[3]。尽管发生率较低，但BRAF突变作为肺癌不良预后因子，患者通常具有更差的预后。此外，考虑到我国肺癌患者基数庞大，BRAF V600E突变NSCLC患者的绝对数量仍然可观，不容忽视。随着BRAF抑制剂（达拉非尼）联合MEK抑制剂（曲美替尼）双靶方案在国内获批肺癌适应症，越来越多的患者终于实现了长生存的可能。

本期“少靶真探营”将分享一例晚期BRAF V600E突变左肺腺癌IV期患者首诊检出BRAF V600突变，一线接受达拉非尼+曲美替尼治疗并获得长达近5年无进展生存期（PFS）的真实病例。该病例由广东省人民医院肿瘤医院翁承迪医生提供，并邀请广东省人民医院肿瘤医院杨衿记教授进行精彩点评。探讨BRAFV600E突变晚期NSCLC患者的个体化精准治疗策略，以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

杨衿记教授：一线治疗首选达拉非尼+曲美替尼（泰菲乐^®+迈吉宁^®）双靶方案，创造BRAF V600E突变晚期肺癌患者生存新高度

 
本例BRAF V600E突变晚期左肺腺癌患者的诊疗过程为我们提供了丰富的临床思考。首先，患者在确诊时即进行了全面的分子检测，及时发现了BRAF V600E突变。这充分体现了精准医疗时代全面分子检测的重要性。BRAF V600E作为一种明确的泛瘤种驱动基因，在黑色素瘤、消化道肿瘤和肺癌中均有重要意义。在NSCLC中，BRAF V600E突变虽然发生率较低，但对治疗策略的选择具有决定性影响。
 
达拉非尼作为BRAF抑制剂，联合MEK抑制剂曲美替尼，可以从上下游同时阻断BRAF和MEK，全面抑制MAPK信号通路，从而有效抑制肿瘤细胞的增殖和存活。这种双靶向治疗策略不仅能够提高治疗效果，还可以延缓耐药的发生。本例患者在确诊后立即选择了达拉非尼联合曲美替尼作为一线治疗方案，这一选择完全符合当前的治疗指南和最佳临床实践。令人瞩目的是，本例患者在达拉非尼联合曲美替尼治疗下获得了57.1个月的PFS，这一结果远超过BRF113928研究报道的中位PFS（14.6个月）^[4]。这样令人欣喜的长期获益提示我们，基因检测后明确有BRAF V600E突变的患者选择双靶方案，有望获得远超预期的临床获益。
 
然而，尽管患者获得了罕见的长期获益，但最终仍出现了疾病进展。面对疾病进展，MDT讨论后决定采用免疫治疗联合化疗的二线方案。这一选择反映了当前临床实践中对BRAF V600E突变NSCLC后续治疗的探索。尽管患者的PD-L1表达水平较低（<1%），但考虑到BRAF突变NSCLC可能具有较高的肿瘤突变负荷（TMB），免疫治疗仍可能产生效果。化疗联合免疫治疗在野生型NSCLC中已显示出良好的疗效，对于BRAF突变患者，这种联合策略也可能带来获益。BRAF/MEK抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合使用是另一个值得探索的方向。这种联合策略在黑色素瘤和结直肠癌中已显示出积极的结果，但在NSCLC中的应用还需要更多的临床数据支持。
 
值得注意的是，治疗序列的选择对于BRAF V600E突变NSCLC患者至关重要。由于靶向药物的半衰期较短，在一线使用靶向治疗后序贯使用免疫治疗是相对安全的。相反，如果一线使用免疫治疗后直接序贯靶向治疗，可能面临安全性问题。这是因为PD-1抑制剂的半衰期较长，如果没有经过足够的洗脱期，可增加毒性风险。因此，从疗效和安全性的角度考虑，对于BRAF V600E突变NSCLC患者，一线选择靶向治疗，在耐药后再序贯化疗联合免疫治疗可能是更优的策略。
 
本例病例为我们提供了以下重要启示：首先，精准分子诊断对于NSCLC患者的个体化治疗至关重要。全面的基因检测不仅能够指导一线治疗的选择，还能为后续治疗提供重要信息。其次，长期、规范的随访对于评估治疗效果和及时发现疾病进展至关重要。再次，动态监测在NSCLC治疗过程中具有重要意义。本例患者在疾病进展时进行的再次活检和基因检测为我们理解耐药机制和制定后续治疗策略提供了关键信息。最后，多学科协作在复杂病例的管理中不可或缺。MDT讨论能够综合各方面专家的意见，为患者制定最优的治疗方案。
 
展望未来，BRAF V600E突变NSCLC的治疗策略仍有很大的发展空间。我们需要更多的研究来探索最佳的治疗序列、克服耐药的策略、以及免疫治疗在这类患者中的应用。特别是，BRAF/MEK抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合使用可能成为未来的研究热点。此外，考虑到BRAF突变NSCLC患者群体相对较小，开展针对性的大规模临床试验面临挑战。因此，实际临床中的个案报道和真实世界研究数据对于积累经验、优化治疗策略具有重要价值。同时，我们也呼吁临床医生在实际工作中重视BRAF V600E突变的检测和相应的靶向治疗，为患者提供最优化的个体化治疗方案，最大限度地延长患者生存期并改善生活质量。