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RETING研究：在NSCLC患者中进行RET融合检测

11月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

引言：准确识别RET融合有助于NSCLC患者治疗选择。然而，一方面，由于RET融合本身的罕见性和复杂性，其分子流行病学数据尚不完善；另一方面，不同的临床研究和地区RET检测方法各异。因此，有必要深入了解不同RET检测方法的优缺点，这将有助于指导临床实践中RET检测方法的选择。为此，有研究者基于真实世界大型多中心队列，对RET检测模式和优缺点进行了分析，研究结果已于2024年2月发表于JTO Clin Res Rep杂志，本文对此进行简要解读和分享，希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考，造福更多肺癌患者。

研究背景

RET基因位于第10号染色体长臂，编码RET跨膜蛋白，包含一个胞外配体结合域、一个跨膜区域和一个细胞内酪氨酸激酶结构域。GDNF配体与RET受体结合可激活RET通路。在多种恶性肿瘤中可检出致癌激活性RET融合，包括乳头状甲状腺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）。RET融合在NSCLC中的检出率为1%到2%，在从未吸烟或轻度吸烟、年轻和腺癌（AC）患者中更为普遍。在未接受过抗癌治疗的患者中，RET融合往往与其他主要致癌驱动基因互斥。

RET重排通常涉及由12至18号外显子编码的RET 3’激酶结构域与各种5’异源上游伴侣基因的融合。在NSCLC中，最常报道的RET伴侣包括KIF5B（约70%）、CCDC6（约20%）和NCOA4（约2%）等。由于RET融合本身的罕见性和复杂性，其分子流行病学数据难以推断，通常认为主要的RET融合形式发生率约为1%。

目前已开发多种RET抑制剂，可以改善RET融合阳性NSCLC患者预后。因此，有必要准确识别和检测RET融合。临床上可用于RET融合检测的技术手段包括二代测序（NGS）和单基因检测方法，如原位荧光杂交（FISH）和逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）。这也导致在不同的临床研究和地区RET检测方法各异，约18%至42%的患者通过FISH或RT-PCR检测RET融合。然而，大多数指南鼓励首选NGS进行RET检测。因此，有必要深入了解不同RET检测方法的优缺点，这将有助于指导临床实践中RET检测方法的选择。

结果

临床病理特征

本研究共收集了157例肿瘤样本，其中RET融合阳性肿瘤57例。38例可获取临床信息的RET融合阳性患者临床病理特征如表1所示。

表1、入组患者的临床病理特征

通过NGS评估的RET融合

在57例在其他实验室被检测为RET融合阳性肺癌标本中，因肿瘤含量不足排除9例样本（57例中的9例，占15.8%）。6例（48例中的6例，占12.5%）RET融合阴性，4例（48例中的4例，占8.3%）因测序深度不足无法评估RET-NGS结果（图1）。因此，阳性队列的最终样本量为38。30/38例为KIF5B-RET融合（25例为KIF5B[15]-RET[12]融合，2例为KIF5B[16]-RET[12]融合，剩余3例分别为KIF5B[23]-RET[12]、KIF5B[24]-RET[11]和KIF5B[24]-RET[9]融合），6/38例为CCDC6(1)-RET(12)融合，1/38例为NCOA4(6)-RET(12)融合，另有1/38例为AKAP13(35)-RET(12)融合。在RET阳性患者中，有44.7%（17/38例）的患者携带基因组共变异。三种最常见的共变异基因包括TP53（5/38，13.2%）、SETD2（5/38，13.2%）和CTNNB1（2/38，5.3%）突变。由于RET阴性队列的回顾性性质，所有100例RET阴性肿瘤均成功进行了NGS（图1）。

图1、RETING研究样本检测流程图

通过FISH评估的RET融合

所有138个标本（RET阳性和阴性）均成功进行了FISH测试（图1）。与NGS结果一致，38例中36例（94.7%）RET NGS阳性样本通过两种探针均确定为RET FISH阳性。两种探针的结果总体非常相似。Vysis探针的阳性细胞百分比平均为74.6%（中位数77%，范围16%-100%），ZytoVision探针的阳性细胞百分比平均为70.5%（中位数74%，范围18%-96%）。CCDC6融合伴侣的检出频率高于KIF5B（3/6例，50% vs 1/6例，16.7%）。两例RET NGS阳性但FISH阴性的样本为KIF5B(15)-RET(12)融合，这两例患者接受了RET TKI治疗并获得部分缓解。阴性队列中所有病例的FISH检测结果与NGS一致。

通过RT-PCR评估的RET融合

由于肿瘤组织不足，3例RET NGS阳性病例被排除RT-PCR检测之外（图1）。剩余的35例NGS阳性样本中有32例（91.4%）为RT-PCR阳性。RT-PCR未检出的3例RET融合分别为AKAP13(35)-RET(12)、KIF5B(24)-RET(9)和KIF5B(24)-RET(11)。所有3例样本均为AC，通过手术（n=2）或穿刺活检（n=1）获得标本，且均为FISH阳性。这三例患者中有两例接受了RET TKI治疗，均获得部分缓解。

组织学特征

38例可获取临床信息的RET阳性患者中，35例（92.1%）为AC，3例（7.9%）为非特指NSCLC。AC中，16例（45.7%）以腺泡状为主，11例（31.4%）呈实性腺癌，5例（14.3%）以贴壁性腺癌为主，2例（5.7%）呈乳头状生长，1例（2.8%）以微乳头状为主。

结论

无论是FISH还是RT-PCR用于RET融合检测，单一的检测方法均可能产生假阴性结果，本研究结果支持在NSCLC患者中优先使用NGS进行RET融合检测。

参考文献

本文主要参考Conde E, Hernandez S, Rodriguez Carrillo JL, et al. RET Fusion Testing in Patients With NSCLC: The RETING Study. JTO Clin Res Rep. 2024;5(4):100653. Published 2024 Feb 20. doi:10.1016/j.jtocrr.2024.100653。

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-141963

过期日期：2025-1-29

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-Rex