非小细胞肺癌（NSCLC）作为全球癌症死亡的主要原因之一，其治疗策略的优化一直是医学研究的热点。NSCLC的早期治疗以手术为基础，而药物治疗也经历了从化疗到靶向、免疫治疗的转变。这一转变不仅标志着治疗手段的进步，也反映了医学界对疾病认识的深化。药物开发的步伐也从晚期治疗向早期治疗迈进，早期治疗方案因此成为当前研究的热点。本文将深入盘点围术期免疫治疗和靶向治疗在NSCLC中的研究进展，揭示这些治疗方法如何为患者带来新的希望。
围术期免疫治疗的进展
在围术期免疫治疗领域，新辅助免疫治疗策略正逐渐成为改善NSCLC患者预后的重要手段。这一治疗方法旨在通过手术前应用免疫治疗药物，实现肿瘤体积的缩小，从而提高手术切除的成功率，并最终改善患者的长期生存状况。现有研究已明确指出，新辅助免疫治疗能够显著延长患者的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。
CheckMate 816 研究：新辅助免疫治疗的里程碑
CheckMate 816研究旨在评估新辅助纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗在可切除的IIB-IIIA期NSCLC患者中的疗效与安全性。在这一治疗方案中，患者术前接受3个周期的纳武利尤单抗联合化疗，随后进行手术切除，术后再接受纳武利尤单抗的辅助治疗。研究结果显示，纳武利尤单抗联合化疗组的中位EFS达到43.8个月，而化疗组为18.4个月，表明联合治疗组在疾病控制方面具有显著优势。进一步分析显示，联合治疗组的4年EFS率为49%，化疗组为38%，这一差异在统计学上具有重要意义。至于OS，两组的中位OS均未达到，但联合治疗组的4年OS率达到71%，高于化疗组的58%，进一步证实了纳武利尤单抗在提高长期生存率方面的潜力1。
Checkmate 77T 研究：新辅助免疫治疗周期数的探索
CheckMate 77T研究旨在评估新辅助纳武利尤单抗联合化疗在可切除的IIA-IIIB期NSCLC患者中的疗效与安全性。在这一治疗方案中，患者术前接受4个周期的纳武利尤单抗联合化疗，随后进行手术切除，术后再接受纳武利尤单抗的辅助治疗。研究结果显示，完成4个周期与少于4个周期新辅助治疗的患者，在病理完全缓解率（pCR）和主要病理缓解率（MPR）方面并没有显著差异。具体来说，完成4个周期治疗的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的pCR率和MPR率分别为26.7%和38.2%，而化疗组分别为5.4%和13.7%。少于4个周期治疗的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的pCR率和MPR率分别为18.4%和21.1%，而化疗组分别为0%和0%2。这一发现意味着，新辅助免疫治疗的周期数或许可以不必过长，这不仅有助于减轻患者的经济负担，也能降低心理应激。对于治疗方案的优化和患者依从性的提高，这一发现具有深远的意义。
尽管已有研究证实了新辅助免疫联合化疗的有效性，但关于最佳治疗周期数的确定，目前尚无定论。多项研究结果支持，无论是4个周期还是3个周期加1个周期的治疗方案，均可作为新辅助免疫联合化疗的适宜选择。然而，针对新辅助治疗的最佳周期数，现有研究数据尚未给出明确答案。专家共识指出，对于可切除的Ⅱ-Ⅲ期 NSCLC 患者，推荐术前完成3~4个周期ICIs联合含铂化疗，治疗2个周期后进行首次疗效评估，最大化新辅助治疗获益的同时可以灵活把握手术时机3。
AEGEAN研究：新辅助度伐利尤单抗治疗提升NSCLC患者的生存率
AEGEAN研究旨在评估新辅助度伐利尤单抗联合化疗，随后进行辅助度伐利尤单抗治疗，在可切除的IIA-IIIB期NSCLC患者中的疗效与安全性。在治疗方案上，患者术前接受了4个周期的度伐利尤单抗或安慰剂与含铂化疗的联合治疗，而术后则继续接受最多12个周期的度伐利尤单抗或安慰剂治疗。研究结果显示，度伐利尤单抗组的pCR率达到了17.2%，相较于安慰剂组的4.3%，这一差异具有统计学意义。在EFS方面，度伐利尤单抗组的中位EFS尚未达到，而安慰剂组为25.9个月。此外，度伐利尤单抗组的2年EFS率为63.3%，显著高于安慰剂组的52.4%，这一结果进一步证实了新辅助度伐利尤单抗治疗提升NSCLC患者的生存率4。
KEYNOTE-671研究：新辅助帕博利珠单抗治疗对NSCLC患者长期生存获益
KEYNOTE-671研究旨在评估新辅助帕博利珠单抗联合化疗方案，随后辅助帕博利珠单抗治疗，在可切除的IIA至IIIB期NSCLC患者中的疗效与安全性。在治疗方案上，患者术前接受了4个周期的帕博利珠单抗或安慰剂与含铂化疗的联合治疗，术后则继续接受最多13个周期的帕博利珠单抗或安慰剂作为辅助治疗。研究结果显示，帕博利珠单抗组的中位EFS达到了47.2个月，显著优于安慰剂组的18.3个月。此外，帕博利珠单抗组的3年EFS率为54.3%，而安慰剂组为35.4%。在OS方面，安慰剂组的中位OS为52.4个月，而帕博利珠单抗组的中位OS尚未达到，其4年OS率高达67.1%，相比之下，安慰剂组为51.5%。这些结果充分证明了新辅助帕博利珠单抗治疗对NSCLC患者长期生存获益5。
NEOTORCH研究：新辅助特瑞普利单抗治疗在提高NSCLC患者生存率方面具有潜力
NEOTORCH研究旨在评估新辅助特瑞普利单抗联合化疗在可切除IIA-IIIB期NSCLC患者中的疗效与安全性。在治疗方案上，术前接受3个周期的特瑞普利单抗或安慰剂联合含铂化疗，术后进行1个周期的相同治疗，随后给予最多13个周期的特瑞普利单抗或安慰剂作为辅助治疗。研究结果显示，特瑞普利单抗组的中位EFS相较于安慰剂组显著延长，其中特瑞普利单抗组的中位EFS未达到，而安慰剂组为15.1个月。2年EFS率在特瑞普利单抗组为64.7%，而安慰剂组为38.7%。特瑞普利单抗组的中位OS未达到，而安慰剂组为30.4个月。2年OS率在特瑞普利单抗组为81.2%，安慰剂组为74.3%。这些数据表明，新辅助特瑞普利单抗治疗在提高NSCLC患者生存率方面具有潜力6。
围术期靶向治疗的突破
EGFR突变是NSCLC中最常见的驱动基因突变之一，其在肿瘤发展中扮演着关键角色。多项研究已经证实，针对EGFR突变的靶向治疗在围术期的应用能够显著改善患者的预后，为NSCLC的治疗带来了革命性的变化。
ADAURA研究：EGFR-TKI的围术期应用
ADAURA 研究是一项具有里程碑意义的临床试验，这是一项国际多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期临床研究，评估了奥希替尼对比安慰剂作为辅助治疗用于ⅠB-ⅢA期EGFR敏感突变阳性（19del/L858R）、完全切除术（R0切除）后的NSCLC患者的疗效与安全性。研究结果令人振奋，无论在Ⅱ-ⅢA期患者还是在ⅠB-ⅢA期患者中，对比安慰剂组，奥希替尼的辅助治疗均不仅显著提高了患者的DFS，更显著提高了患者的OS，ⅠB-ⅢA期患者的5年OS率达到了88%，而安慰剂组为78%7,8。这一研究结果为EGFR-TKI在EGFR敏感突变的可手术NSCLC患者辅助治疗中的应用提供了强有力的证据，开启了EGFR突变NSCLC治疗的新纪元。
ALINA研究：ALK-TKI的进一步验证
ALINA 研究进一步巩固了ALK-TKI在NSCLC治疗中的地位。这是一项国际、多中心、Ⅲ期临床研究，旨在评估阿来替尼或标准含铂辅助化疗用于ⅠB（≥4cm）-ⅢA期ALK阳性、完全切除术（R0切除）后的NSCLC患者辅助化疗的疗效与安全性。研究结果显示，无论在Ⅱ-ⅢA期患者还是在ⅠB-ⅢA期（ITT）患者中，对比含铂化疗对照组，阿来替尼辅助治疗均显著提高了患者的DFS。ITT人群中，阿来替尼组和对照组的 2年DFS率分别为93.6%和63.7%，阿来替尼显著降低了76%的疾病复发或死亡风险，而且在各个预设亚组中的获益一致。阿来替尼在辅助治疗中的优异表现为ALK-TKI在早期NSCLC辅助治疗中的应用提供了重要证据，开启了ALK阳性NSCLC的辅助靶向治疗时代9。
ALNEO研究：阿来替尼新辅助治疗的潜力
ALNEO研究是一项单臂、多中心、Ⅱ期临床研究，旨在评估阿来替尼术前诱导治疗ALK阳性Ⅲ期局部晚期NSCLC患者的疗效。研究纳入了潜在可切除的Ⅲ期ALK阳性NSCLC患者，接受阿来替尼的新辅助治疗共8周，术后继续接受阿来替尼辅助治疗。研究结果显示，阿来替尼新辅助治疗在ALK阳性Ⅲ期NSCLC患者中取得了令人鼓舞的成果，MPR率达到了39%，pCR率为17%。这表明阿来替尼在缩小肿瘤和提高手术切除率方面具有潜在的优势10。这些数据进一步证实了阿来替尼在ALK阳性NSCLC新辅助治疗中的潜力，为未来更进一步的临床探索和临床实践提供了重要的参考。
少见靶点NSCLC围术期治疗的研究进展
一项来自我国中山大学附属肿瘤医院张力教授团队正在进行一项前瞻性Ⅱ期临床研究，旨在评估BRAF V600或METex14突变NSCLC患者的靶向新辅助和辅助治疗的pCR。根据患者的分子检测情况，分为BRAF V600、METex14突变两个队列，患者分别接受BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的双靶治疗或MET抑制剂的术前两周期新辅助治疗，术后辅助治疗研究者可选择至多四周期的辅助化疗序贯至多2年的对应靶向治疗。主要终点为新辅助治疗的pCR，次要终点为靶向新辅助治疗的MPR、EFS和OS等。
此外，针对BRAF、MET、RET等少见靶点相关围术期临床研究正在积极推进，旨在为少见靶点患者提供更有效的治疗方案。这些研究不仅涵盖了新辅助和辅助靶向治疗的安全性和有效性评估，还特别关注了pCR等关键指标，为少见靶点的NSCLC患者带来新的治疗希望。
总结
多项大III期围术期临床研究证实了新辅助免疫治疗联合化疗+辅助免疫治疗的疗效，显示出其在提高治疗效果方面的潜力。“夹心饼”的治疗模式为目前主流，但关于最佳治疗周期数、最佳治疗方案以及优势人群的选择等问题，仍需进一步的探索。在围术期靶向治疗方面，针对EGFR和ALK突变的临床研究已明确围术期靶向治疗不仅能提高病理缓解率，还可为患者带来长期生存的改善。针对其他少见突变的围术期靶向治疗研究也在开展中，以期为患者带来更加精准和有效的治疗方案。
1.Jonathan Spicer. LBA 8010.2024 ASCO.
2.Gerry Hanna. 2024ELCC.LBA2-194MO disscussion.
3.非小细胞肺癌围手术期免疫规范化治疗专家共识.
4.John V. Heymach, et al. AACR 2023.
5.Jonathan D. Spicer, et al. ESMO 2023.
6.Shun Lu, et al. ASCO 2023.
7.Tsuboi M, et al. N Engl J Med. 2023 Jul 13;389(2):137-147.
8.Tom John. Oral 8005.2024 ASCO.
9.Wu YL, et al. N Engl J Med. 2024 Apr 11;390(14):1265-1276.
10.A.Leonetti, et al 2024 WCLC MA01.03.
审批码TAB0033117-77078，有效期为2024-10-26至2025-10-25，资料过期，视同作废
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