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预后营养指数（PNI）在结外NK/T细胞淋巴瘤患者的预后价值分析：一项淮海淋巴瘤协作组1022例患者的多中心倾向评分匹配研究

10月22日

作者：沈子园张硕桑威

单位：徐州医科大学附属医院血液科淋巴瘤中心

来源：Hematological oncology，10.1002/hon.3124

作者简介

桑威

医学博士，副教授，主任医师，博士生导师

徐医附院细胞研究和转化医学中心副主任
徐医附院血液科科副主任,淋巴瘤病区主任
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员
中国EBV相关疾病工作组秘书长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会慢淋工作组委员
中国抗癌协会第一届T细胞淋巴瘤工作组委员
中国老年医学会血液学分会淋巴瘤学组委员
江苏省医学会血液学分会青年委员会副主任委员
江苏省淋巴瘤联盟副主席
江苏省医学会血液学分会淋巴瘤学组委员
江苏省“六大人才高峰”“333”人才培养对象
江苏省“科教强卫工程”青年医学人才
国家自然科学基金评审专家

沈子园

安徽医科大学公共卫生学院流行病与卫生统计学2022级博士研究生

张硕

徐州医科大学附属医院血液内科2020级硕士研究生

研究背景

结外NK//T细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一种独特的临床病理亚型，与EB病毒感染密切相关，该疾病表现出高度侵袭性的组织学和临床特征，因此患者预后较差。国际预后指数等模型在预测患者预后方面存在一定的局限性。既往的研究表明，营养不良是癌症患者的常见问题，癌症的进展与营养状况密切相关。预后营养指数（PNI）包括血清白蛋白水平和绝对淋巴细胞计数，最初设计用于评估胃肠道恶性肿瘤患者的术前状况和手术风险。多项研究表明，PNI可以预测不同癌症患者的死亡风险，包括肺癌、食管癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。然而，PNI在ENKTL中的预后价值尚不清楚。

研究目的

我们基于淮海淋巴瘤工作组（HHLWG）中1022例ENKTL患者的多中心数据进行了本多中心回顾性研究，旨在通过倾向评分匹配分析（PSM）探讨和验证PNI在ENKTL中的预后意义。

研究方法

我们将2003年至2021年期间来自HHLWG的9家医院共计724名ENKTL患者作为训练队列。将徐州医科大学附属医院和郑州大学第一附属医院的298例ENKTL患者作为外部验证队列。对所有患者进行随访至2021年10月19日。临床因素的差异采用Pearson c2 检验。通过MaxStat分析将PNI转化为分类变量。采用Cox比例风险模型分析预后因素。采用最近邻法进行1：1的PSM分析，卡钳值大小为0.02，以确定PNI对ENKTL患者OS的影响。采用基于受试者工作特征（ROC）曲线的曲线下面积（AUC）来评价PNI整合IPI、KPI和PINK的预测能力。采用DeLong检验比较了不同模型的AUCs。此外，我们还采用决策曲线分析（DCA）来评估整合模型的临床有效性。

结果

共纳入1022例新诊断的ENKTL患者。训练队列为724例患者，验证队列为298例患者。中位年龄为47岁（范围：3-86岁），其中男性为709例（69.4%）。中位随访时间为60.4个月（95% CI：57.5-63.4），5年OS为71.7%。Mann-Whitney U检验和 c2 检验显示训练队列与验证队列的年龄、性别、WBC、GLB、Ki-67、TG、ECOG PS评分、IPI、KPI、原发部位、BMI、EBER等指标差异无统计学意义（P > 0.05）。两组患者的详细情况见表1。

注：WBC：白细胞；GLB：球蛋白；HGB：血红蛋白；TG：甘油三酯；ECOG PS评分：东部合作肿瘤组表现状态；IPI：国际预后指数；KPI：韩国预后指数；PINK：自然杀伤淋巴瘤预后指数；BMI：骨髓受累。

采用MaxStat计算PNI的临界值。我们发现41是最有效地区分两组预后组的最佳截断值（c2 = 5.643, P < 0.001, 图1）。应用这一结果，将PNI < 41定义为营养状况不良组，PNI≥41定义为正常营养状况组。

图1 通过MaxStat分析得出预后营养指数（PNI）的最佳截断值

在本研究中，匹配前的Pseudo R2约为0.250，匹配后下降到0.019以下，说明整体平衡检验可以通过。PSM后，PNI < 41组的174例患者与PNI≥41组的348例患者匹配。匹配后，两组的混杂因素平衡良好（P > 0.05）。两组患者所有协变量的绝对标准差均为<10%（图2）。

我图2 倾向评分匹配分析前后分别显示标准化均值差异（SMD），SMD值<0.1，表明两组之间有足够的平衡。

PSM后，单因素分析显示，高PNI是ENKTL患者OS的保护因素（HR = 0.660，P = 0.040，表2）。此外，KPI、ECOG PS、IPI、Ann Arbor分期和原发部位似乎是更强的OS预测因子（P < 0.001）。多因素分析显示，PNI、KPI、ECOG PS和HGB仍然是ENKTL的独立预后因素（P < 0.05）。与低PNI患者（< 41）患者相比，PNI患者（≥41）有较高的5年OS（75.4% vs 65.9%）。

注：PNI：预后营养指数；KPI：韩国预后指数；ECOG：东部合作肿瘤组表现状况；IPI：国际预后指数；PINK：自然杀伤淋巴瘤预后指数；HGB：血红蛋白；FIB：纤维蛋白原。

PNI对ENKTL预后的预测价值见图3。在训练队列中，PNI≥41与未经调整（HR=0.481，95% CI：0.368–0.629；P < 0.001）、多因素调整（HR=0.708，，95% CI：0.532–0.941；P = 0.017）和倾向评分匹配分析（HR=0.542，95%CI：0.362–0.812；P = 0.004，图3）的ENKTL生存率改善相关。外部验证结果也显示，PNI是ENKTL的独立预后因素（P = 0.022，图3）

图3 PNI对ENKTL患者预后的预测价值（*P < 0.05）。

此外，Kaplan-Meier曲线分析显示，PNI≥41的患者在PSM前后均有更好的生存率，验证队列的结果相似（P < 0.05，图4）。

图4 PNI分层的生存曲线（≥41，<41）。(A)：总体患者的OS；(B) ：PSM方法匹配前的训练队列的OS；(C) ：PSM方法匹配后的训练队列的OS；(D)：验证队列的OS

亚组分析显示，PNI对ECOG PS（≥2）患者OS的影响在亚组分析中得到了证实（P < 0.05，补充图1）。在ECOG PS（≥2）组中，PNI< 41和PNI≥41患者的5年OS分别为25.5%和64.7%。同样，PNI也与EBER阳性组、IPI（HIR+HR）组和PINK（HR）组的生存率改善显著相关（P < 0.05）。

为了进一步证实PNI在ENKTL患者中的有效性，我们将PNI结合IPI、PINK和KPI模型进行了分析。补充图2显示，对PNI进行集成后，三种模型的AUC都可以得到提高（DeLong： P = 0.006；P < 0.001；P = 0.001）。当阈值为20%-90%时，将PNI纳入三种模型后，患者的风险将有良好的积极获益，说明PNI具有较高的临床预测价值。

结论

PNI通过PSM分析可准确对ENKTL患者的预后进行分层分析，且低PNI的患者预后较差。