乳腺癌作为全球女性最常见的癌症类型之一，在我国的发病年龄较全球平均水平偏低[1]。尤其是对于绝经前的年轻女性，由于其生理特点独特，乳腺癌的治疗面临特殊的挑战。从社会发展的角度来看，年轻乳腺癌患者不仅是家庭的中坚力量，承担着重要的家庭角色，同时也是社会的关键支柱，肩负着繁重的社会责任。因此，如何为这部分患者提供更有效的治疗，不仅关乎她们的健康和生命质量，也对家庭和社会的稳定与发展具有深远影响。激素受体阳性（HR+）乳腺癌是早期乳腺癌中最常见的类型[1]，而卵巢功能抑制（OFS）已成为此类患者辅助内分泌治疗的重要组成部分，旨在通过降低雌激素水平，减少肿瘤复发风险。然而，近年来“卵巢逃逸”现象引发了广泛关注，尤其是在年轻患者中，这一问题更为突出。【肿瘤资讯】特邀请熊慧华教授，结合最新文献，深入探讨卵巢逃逸临床影响及GnRHa在绝经前HR+乳腺癌患者中的作用。
华中科技大学同济医学院附属同济医院乳腺妇瘤及淋巴系统肿瘤科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
中国生物医学工程学会肿瘤靶向专业委员会 委员
长江学术带乳腺联盟 副主委
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会 常委
武汉市医学会肿瘤专业委员会 常委兼秘书
武汉医学会肿瘤学分会青年委员会 主任委员
主持国家自然科学基金两项，发表论文20余篇
主要研究方向：恶性肿瘤化学治疗与恶性肿瘤放射拮抗
GnRHa治疗获益与卵巢逃逸现象
GnRHa通过抑制促性腺激素释放激素的分泌，从而抑制卵巢功能，减少雌激素的生成。近年来，多个临床试验如SOFT/TEXT、ASTRRA等都表明，GnRHa在HR+乳腺癌患者中具有显著的生存获益。通过对这些研究的回顾，GnRHa联合内分泌治疗显著提高了绝经前HR+乳腺癌患者的疾病无复发生存期（DFS）和总生存期（OS）[2-5]。
然而，卵巢逃逸现象的发生可能会影响疗效。卵巢逃逸是指在接受GnRHa治疗的过程中，患者的卵巢功能未能被完全抑制，导致雌二醇（E2）水平未降至绝经后标准。这一现象尤其在年轻乳腺癌患者中更为常见，可能导致肿瘤复发及激素相关问题。在SOFT-EST子研究中，约有25%的患者在接受辅助内分泌治疗（包括GnRHa和依西美坦或他莫昔芬）三个月内出现卵巢逃逸，至12个月时这一比例降至17%[6]。在一项回顾性研究中，对131名患者进行OFS后，26.7%的患者在治疗的第2个周期或随后的周期中未能达到充分的抑制（E2≥10 pg/mL）[7]。此外，一项前瞻性队列研究显示，接受AI或他莫昔芬联合GnRHa治疗的患者中，有55%的E2水平超过了2.72 pg/mL[8]。这种现象可能是由于个体间卵巢功能的差异及患者对GnRHa的反应性不同所致。
另一项研究中，Burns等人发现23.9%的患者在联合使用戈舍瑞林或亮丙瑞林与他莫昔芬或AI的治疗中未能在3个月内达到卵巢抑制，而6.5%的患者在12个月时仍未完全抑制[6]。因此，虽然GnRHa在治疗HR+早期乳腺癌中的疗效得到了广泛的认可，但如何筛选出最适合接受这种治疗的患者仍是当前研究的重点。
卵巢逃逸的风险因素
现有研究表明，卵巢逃逸的发生与多个因素相关，尤其是患者的年龄、化疗史及卵巢功能状况。2024年6月中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授团队在JNCI发表的研究中指出，年轻患者发生卵巢抑制不全的风险显著高于年长患者，年轻患者（年龄≤40岁）更容易出现卵巢逃逸[1]。这一现象的高发生率可能与年轻患者的卵巢功能较强，容易出现一过性卵巢逃逸有关。Burns的研究中指出，年轻患者较难达到完全的卵巢抑制，并且在联合GnRHa治疗期间卵巢逃逸的发生率更高。这与“SOFT/TEXT、ASTRRA”试验的回顾结果一致，即年轻患者的卵巢功能更活跃，更易出现卵巢逃逸现象。刘强教授团队的研究也表明，接受化疗的患者卵巢抑制不全的发生率较低，提示化疗对卵巢功能有一定的抑制作用。
不同剂型GnRHa的疗效与卵巢逃逸的影响
在实际临床治疗中，GnRHa的剂型（1个月注射（1M）和3个月注射（3M））对卵巢逃逸的发生率没有显著影响。刘强教授团队的研究通过对1109名绝经前HR+乳腺癌患者的回顾性分析发现，1M和3M剂型的GnRHa在卵巢功能抑制方面具有相似的疗效[1]。无论是1M（5.5%）还是3M（7.2%）GnRHa组，卵巢逃逸的发生率无显著差异异（P = 0.29）。
同时，北京大学肿瘤医院李惠平/宋国红教授团队的研究提供了更多数据支持[9]。该研究回顾性分析了264名绝经前HR+乳腺癌患者在2009年至2021年期间接受GnRHa联合AI治疗的临床数据，并根据GnRHa的给药方案分为1M和3M两组。研究发现，7.20%的患者在治疗期间至少一次E2水平≥30pg/ml，提示OFS不足。具体来看，戈舍瑞林1M组的OFS不足发生率为7.69%，亮丙瑞林1M组为6.35%，而亮丙瑞林3M组为7.14%，各组之间的差异无统计学显著性（P=0.900）[9]。这一研究结果表明，无论使用1M还是3M方案，卵巢功能抑制的效果是相似的，剂型对卵巢逃逸的发生没有显著影响。该研究也强调，年轻患者（≤40岁）更容易出现卵巢功能抑制不足（P=0.018）。在这些患者中，OFS不足的发生率为12.22%，而年龄>40岁的患者中这一比例为4.60%。这说明年轻患者的卵巢功能更为活跃，在接受GnRHa治疗时更容易出现卵巢逃逸的现象。
卵巢逃逸的应对策略与展望
总体而言，“卵巢逃逸”现象在HR+绝经前乳腺癌患者的治疗中仍是一个重要的挑战。特别是年龄在40岁以下的年轻患者，更容易在GnRHa治疗过程中出现卵巢抑制不足，导致E2水平偏高，从而增加疾病复发的风险。不完全卵巢功能抑制iOFS主要发生在前12个月内，年龄和既往未接受化疗是潜在风险因素。在不同GnRHa治疗期间，3M vs 1M GnRHa具有同等疗效：1M和3M的E2抑制水平在不同阈值、不同时间点、不同年龄组、联合不同内分泌药物、既往接受或未接受化疗组中都相似，无统计学差异。1M和3M, OFS与iOFS的DFS和OS相似，无统计学差异；1M和3M中不完全iOFS患者的DFS相似，无统计学差异。
展望未来，进一步明确雌二醇抑制的标准，将是优化治疗效果的关键。最新研究结果也表明，GnRHa在长期生存获益方面的作用显著[1]，尤其是在年轻的高危患者中，依然是内分泌治疗的重要组成部分。
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2. Francis PA, Fleming GF, Lang I, Ciruelos EM, Bonnefoi HR, Bellet M, et al. Adjuvant endocrine therapy in premenopausal breast cancer: 12-year results from SOFT. J Clin Oncol 2023;41:1370–5.
3. Baek SY, Noh WC, Ahn SH, Kim HA, Ryu JM, Kim SI, et al. Adding ovarian suppression to tamoxifen for premenopausal women with hormone receptor- positive breast cancer after chemotherapy: an 8-year follow-up of the ASTRRA trial. J Clin Oncol 2023;41:4864–71.
4. Pagani O, Walley BA, Fleming GF, Colleoni M, Lang I, Gomez HL, et al. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer: Long-term follow-up of the combined TEXT and SOFT trials. J Clin Oncol 2023;41:1376–82..
5. Johansson A, Dar H, van ’t Veer LJ, Tobin NP, Perez-Tenorio G, Nordenskjold A, et al. Twenty-year benefit from adjuvant goserelin and tamoxifen in premenopausal patients with breast cancer in a controlled randomized clinical trial. J Clin Oncol 2022;40:4071–82
6. Burns E, Koca E, Xu J, McLean E, Lee R, Patel T, et al. Measuring ovarian escape in premenopausal estrogen receptor-positive breast cancer patients on ovarian suppression therapy. Oncologist 2021;26:e936–42.
7. Fleege NMG, Li Y, Kidwell KM, Henry NL. Ovarian Function Suppression in Premenopausal Women With Concurrent Endocrine Therapy Use. Clin Breast Cancer. 2023;23(4):454-460.
8. Tesch ME, Zheng Y, Rosenberg SM, Poorvu PD, Ruddy KJ, Tamimi R, et al. Estradiol (E2) levels in premenopausal women with hormone receptor-positive (HR +) breast cancer (BC) on ovarian function suppression (OFS) with gonadotropin- releasing hormone agonists (GnRHa). J Clin Oncol 2022;40:524
9. Chen Y, Zhang R, Yan Y, Li H, Song G. Effectiveness of gonadotropin-releasing hormone agonists for ovarian function suppression in premenopausal patients with hormone receptor-positive breast cancer: a retrospective single-center real-world study. Breast Cancer Res Treat. 2024;206(3):543-550.
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审批编号：VV-MEDMAT-112617
审批日期：2024年11月
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