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「少靶真探营」肺癌患者的7年抗癌奇迹：当ALK遇上BRAF突变，精准医疗如何实现生存再延长？

10月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

原发性肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，可分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。NSCLC占全部肺癌的80%-85%，包括腺癌、鳞状细胞癌（鳞癌）等病理亚型，超过50%的患者为非鳞状NSCLC（NSQ-NSCLC）^{[1, 2]}。其中，约有3%-7%患者存在ALK基因重排，最常见的ALK融合伴侣基因是EML4基因^[3]。ALK融合导致ALK激酶结构域的异常激活并致癌。随着ALK-TKIs在临床上的应用，逐渐出现的耐药问题也引起了大家的广泛关注。ALK-TKIs的耐药机制主要有两类：ALK依赖机制和ALK独立机制。在ALK独立耐药机制中， BRAF作为ALK信号传导的关键下游因子之一，为克服ALK-TKI耐药提供了新的治疗靶点。目前，曲美替尼和达拉非尼被批准用于BRAF V600E突变的非小细胞肺癌患者。

本期“少靶真探营”将分享一例多发转移ALK阳性晚期NSCLC患者的诊治过程，该患者在接受克唑替尼治疗后出现进展，继而使用阿来替尼治疗。值得注意的是，在阿来替尼治疗进展后，通过二次基因检测发现了BRAF V600E突变。基于这一发现，临床团队制定了创新的三药联合方案：阿来替尼+曲美替尼和达拉非尼（泰菲乐^®和迈吉宁^®）。这一个体化治疗策略不仅稳定肺部病灶，还实现了脑转移灶的消失，患者的PFS达到7个月。并该病例由天津医科大学总医院刘夏医生提供，并邀请天津医科大学总医院钟殿胜教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。

钟殿胜教授

博士生导师、教授、主任医师

天津医科大学总医院肿瘤内科主任
中华医学会肿瘤分会委员
中华医学会呼吸分会肺癌学组委员
中国抗癌协会肺癌专委会委员
中国临床肿瘤协会血管靶向专委会委员
中国医药教育协会肿瘤化疗专委会常委
中国医药教育协会肿瘤转移专委会常委
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委
中国抗癌协会多学科诊疗专委会委员
天津医师协会肿瘤多学科诊疗专委会主任委员
天津医疗健康学会肺部肿瘤多学科诊疗专委会主任委员
天津抗癌协会靶向专委会主任委员
天津抗癌协会肺癌专委会副主任委员
天津医疗健康学会肿瘤专委会副主任委员
天津医师协会精准医疗专委会副主任委员
北京肿瘤学会肿瘤缓和医疗专委会副主任委员
天津医学会肿瘤分会常委天津抗癌协会理事
担任“中国肺癌杂志”、“中华医学杂志英文版” 、“天津医药”和“中国肿瘤临床” 、 “国际呼吸杂志”等杂志的编委
先后在“Cancer Research”等杂志上发表了50余篇英文论文，共计发表论文100余篇
主持国家自然科学基金研究四项和天津市自然科学基金资助二项，参与国家和天津市重大攻关课题6项

刘夏

副主任医师博士

天津医科大学总医院肿瘤科
副主任医师博士
天津市抗癌协会靶向药物治疗专委会常委秘书
天津市医疗健康学会肺部肿瘤多学科诊疗专委会常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员
中国人体健康促进会个体化精准治疗专委会委员
中国老年保健协会肿瘤多学科专委会委员

北京科创医学发展基金会肺癌专业委员会委员
北京医学奖励基金会肺癌组青年委员
天津市医疗健康学会肿瘤专业委员会委员
天津市健康教育协会全科医学专委会委员
以Sub-I身份参与多项国际国内临床研究

病例简介

基本情况

基本信息：患者男，47岁

病史摘要：患者2022年12月22日因“肺癌术后6年余，复发后靶向治疗5年余，咳喘伴发热10天” 于医院就诊。

既往史：高血压病史6年余，最高150/100mmHg，平素口服硝苯地平缓释片20mg Qd，血压可。

个人史：吸烟20余年，平均20支/日，戒烟6年余，饮酒20余年，平均250ml/日，戒酒6年余。曾有油库从业史。否认家族肿瘤史。

影像学检查：

胸部增强CT：2022年12月24日检查示左肺上叶及右肺多发磨玻璃密度及网格影，考虑感染性病变；纵隔内多发肿大淋巴结硬，考虑转移瘤；两肺间质纹理增多；左侧胸膜肥厚并包裹性胸腔积液。

双倍剂量头MRI检查：提示左顶叶脑沟内异常强化，转移可能性大。

胸水上清基因检测：入院后予以莫西沙星抗炎治疗，胸水送检。2022年12月检查结果示：EML4-ALK(V1)(E13; A20)融合，5.79%；BRAF p.V600E ，7.5%；TP53 p.c277 20.9%。

肿瘤标志物检查：癌胚抗原(CEA) 1169.98 ng/mL；糖类抗原199(CA199) 367.73 U/mL；细胞角蛋白19片段 (CYFRA21-1) 4.91 ng/mL。

血液基因检测：EML4-ALK(V1)(E13; A20)融合， 0.06%。

临床诊断：1. 左肺恶性肿瘤IV期（腺癌，ALK融合），纵隔淋巴结转移，胸膜转移，左侧胸腔积液，骨转移，脑转移？；2. 重症肺炎；3. 癌性疼痛；4. 高血压病2级（极高危）。

治疗过程

既往经治：

· 2016年8月15日行左下肺叶姑息切除术，术中发现胸壁转移未完全切除；疗效评价：PR；

· 一线化疗：2016年9月-2016年12月间予以患者“培美曲塞+顺铂×6cs”化疗方案，2017年1 月检查发现患者出现疾病进展CEA>100ng/mL; PFS为6个月；

· 二线ALK 靶向治疗：2017年3月-2018年8月间予以“克唑替尼”治疗，疗效评价：最佳SD，PFS为18个月；

· 三线二代ALK靶向药物治疗：2018年9月-2022年12月行“阿来替尼”方案，疗效评价：最佳SD。患者于2022年7月复查发现左侧胸水增多，2022年11月检查示骨转移及脑转移，PFS为51个月。

四线治疗：基于患者个体状况及基因检查结果，故自2023年1月起改行“曲美替尼+达拉非尼+阿来替尼”方案。因患者重症肺炎初愈，初始时行“达拉非尼 150mg，qd，曲美替尼2mg，qd，并联合乐松一片，qd，一周后停乐松，未出现发热、皮疹等不良反应，达拉非尼增加至150mg，bid”，患者耐受性好。

疗效评价：

· 肿瘤标志物检查：癌胚抗原(CEA) 持续性降低：514.12 ng/mL（2023年2月7日），81.02 ng/mL（2023年4月7日）；糖类抗原199(CA199) 367.73 U/mL；细胞角蛋白19片段 (CYFRA21-1) 4.91 ng/mL。

· 影像学复查：胸部纵隔多发淋巴结较前减小（2023年2月7日）；并维持稳定（2023年4月7日）（图2）；疗效评价：SD缩小； 2023年1月10日检查左顶叶脑沟内异常强化，考虑转移可能性大，2023年4月8日复查未见显示（图4），脑转移灶消失。2023年8月胸部CT检查结果示患者纵隔淋巴结增大，左肺新见团块影（图3）。PFS为7个月。

· 胸水上清基因检查示：2023年8月3日EML4-ALK(V1)(E13; A20)融合，2.44%；TP53 p.c277 4.49%。

五线治疗：2023年8月至2023年9月间予以患者洛拉替尼治疗，疗效评价：PD。

六线治疗：自2023年9月13日起，改行“洛拉替尼+安罗替尼+培美曲塞”方案；疗效评价：PD（图5）。2023年9月22日胸水上清基因检查示：EML4-ALK(V1)(E13; A20) 融合，9.91%；免疫治疗相关检测结果：PD-L1 (22C3) 蛋白表达：胸水沉淀TPS：70%；CPS：70；肿瘤突变负荷 (TMB) 15.58个突变/Mb (High) ，分位值：94.88%。

七线治疗：基于患者基因检查及免疫治疗相关检测结果，自2023年10月19日起改行“免疫+TP”方案1周期；症状迅速加重，疗效评价：PD。2023年11月12日患者死亡。

图1. 患者入院后对症支持治疗前后CT检查结果对比

图2. 患者双靶方案+ALK靶向治疗前后胸部CT检查结果对比

图3. 患者双靶方案+ALK靶向治疗前后胸部CT检查结果对比

图4. 患者双靶方案+ALK靶向治疗前后头颅MRI检查结果对比

图5. 患者六线治疗期间胸部CT检查结果对比

专家点评

钟殿胜教授：二次基因检测是关键，从ALK抑制到BRAF V600E突变的三药联合精准治疗

针对这位中年男性晚期肺腺癌患者的病例，我们可以从多个角度进行深入分析和点评。首先，患者被诊断为ALK融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC），其总生存期（OS）已超过7年，这在晚期NSCLC患者中实属罕见，充分体现了靶向治疗在延长患者生存方面的显著优势。患者的治疗历程始于克唑替尼，这符合当时ALK阳性NSCLC的一线治疗标准。在克唑替尼耐药后，转换为新一代ALK抑制剂阿来替尼，这一决策反映了临床医生对ALK-TKI序贯治疗策略的深刻理解。值得注意的是，在阿来替尼治疗进展后，对患者胸水上清液进行的基因检测发现了BRAF V600E突变。这一发现具有重要的临床意义，不仅揭示了可能的耐药机制，还为后续治疗策略的制定提供了新的方向。

基于新发现的BRAF V600E突变，临床医生采用了创新的三药联合方案：阿来替尼（ALK抑制剂）+曲美替尼（MEK抑制剂）+达拉非尼（BRAF抑制剂）。这一方案的理论基础是同时抑制ALK和BRAF/MEK信号通路，以克服耐药机制。治疗评估显示疾病稳定（SD）且肿瘤有所缩小，脑转移灶消失，无进展生存期（PFS）达到7个月，这一结果令人鼓舞。这种基于分子检测结果的个体化治疗方案充分体现了精准医疗在NSCLC治疗中的重要性和潜力。然而，在三药联合方案耐药后，患者病情迅速进展。随后尝试的洛拉替尼、化疗、免疫治疗和抗血管生成治疗均未能有效控制疾病进展。最新的胸水基因检测结果显示，肿瘤基因谱变得更为复杂，这可能解释了后续治疗效果不佳的原因。这一现象强调了持续监测肿瘤分子特征的必要性，同时也提示我们需要开发更多新的治疗策略来应对这种复杂的耐药情况。

本例患者的治疗经过为未来研究提供了几个重要方向。首先，我们需要深入研究ALK-TKI耐药后BRAF V600E突变的发生机制及其临床意义。其次，应继续探索更多针对复杂分子亚型NSCLC的联合靶向治疗策略。再次，需要开发新的技术和方法来更早、更全面地监测肿瘤的分子变化，以指导治疗决策。最后，我们需要研究如何克服多重耐药机制，可能需要考虑免疫治疗等新的治疗手段的结合。

总之，本例患者的治疗经过充分体现了精准医疗在NSCLC治疗中的重要性和潜力。通过持续的分子监测和基于检测结果的个体化治疗，即使在复杂的耐药情况下，仍有可能为患者带来显著获益。这一案例不仅为临床实践提供了宝贵的经验，也为未来的研究指明了方向。我们期待通过不断的科研创新和临床实践，能够为更多的NSCLC患者带来希望，实现更长的生存期和更好的生活质量。

审批码TML0031241-73761，有效期至2025.10.22，资料过期，视同作废。

参考文献

1. Shao, T., et al., A systematic review and network meta-analysis of first-line immune checkpoint inhibitor combination therapies in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer. Front Immunol, 2022. 13: p. 948597.
2. 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会，中国医师协会肿瘤医师分会, Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2024版）. 2024.
3. Wang, Z., et al., Molecular characterization of genomic breakpoints of ALK rearrangements in non-small cell lung cancer. Mol Oncol, 2023. 17(5): p. 765-778.

达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064

责任编辑：CY
排版编辑：YX