弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）可由病毒和自身免疫功能等多重因素引起，继而引发B细胞受体（BCR）信号通路及其他相关信号通路的持续性激活，共同促进B细胞恶性增殖，导致肿瘤生成。研究显示在布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）单药治疗不佳的情况下，BTKi联合化疗、免疫制剂和小分子抑制剂治疗初治、复发难治DLBCL取得显著进展。文章就BTKi联合方案在DLBCL中的研究进展作一综述。
DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的类型。活化B细胞（ABC）亚型具有高侵袭性、易发生耐药、复发率高、临床结局差等特点，5年总生存（OS）率仅约40%。DLBCL治疗主要为以R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）为主的免疫化疗和造血干细胞移植（HSCT），能使50%～70%的患者治愈。B细胞受体信号通路能通过多条通路调节B细胞的增殖、分化、抗原呈递等过程。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是BCR通路中的关键酶，伊布替尼（ibrutinib）单药治疗DLBCL患者的客观缓解率（ORR）仅为25%，疗效有限。研究显示BTKi联合用药优于单药，文章就BTKi联合方案在DLBCL中的研究进展进行综述。
DLBCL中BTKi联合用药治疗机制
BCR通路过度活化与DLBCL的发生密切相关，BTKi联合方案具有协同作用，同时阻断BCR、NF-κB等信号通路及下游基因的表达，还可通过下调抗凋亡蛋白bcl-2家族的表达水平而抑制肿瘤细胞生长、增殖、存活、黏附、迁移、凋亡。此外联合用药还可减少细胞因子的分泌，降低免疫炎症反应，减轻细胞因子介导的器官损伤。
BTKi联合方案在初治DLBCL中的应用
BTKi联合一线R-CHOP方案
R-CHOP方案是初治DLBCL的标准化疗方案。研究显示BTKi联合R-CHOP可抑制BCR信号通路中NF-κB的转导和活化，显著诱导肿瘤细胞凋亡，还增加DLBCL细胞对BTKi的敏感性，提高细胞对BTKi的反应。
有研究显示，将伊布替尼与R-CHOP方案联合治疗23例DLBCL患者的ORR为94%；安全性良好，常见不良反应有血细胞减少、恶心、呕吐和疲劳，与R-CHOP方案已知的不良反应相似且未增加其他不良反应。随后Phoenix Ⅲ期试验（NCT01569750）中两者联用6～8个周期后，联用方案可延长年龄<60岁患者的无疾病生存期、无进展生存（PFS）期和OS期；而年龄≥60岁患者中腹泻、血细胞减少和肺炎等不良反应发生率明显增加，临床疗效不佳。分析R-CHOP方案联合伊布替尼的研究（NCT01855750）中MCD、N1基因型的年轻DLBCL患者的无事件生存（EFS）和OS均明显优于单用R-CHOP方案组；与MCD和N1基因型疗效不同，BN2基因型患者未从伊布替尼中获益 。
BTKi联合甲氨蝶呤（MTX）
原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是NHL罕见亚型，超过90%的PCNSL患者病理分型为DLBCL。PCNSL-DLBCL以CD79B和Toll样受体衔接蛋白MYD88突变为特征，突变可增强慢性活化BCR信号转导并促进DLBCL细胞存活。BTKi和MTX均可通过血脑屏障达脑脊液后集中分布，这为两者联合治疗PCNSL奠定了良好的理论基础。
Chen等在PCNSL诱导治疗阶段使用伊布替尼（560 mg/d）联合高剂量MTX的ORR为82%（9/11）[完全缓解（CR）率64%，部分缓解（PR）18%]，中位PFS时间为7.4个月，中位OS时间未达到。提示伊布替尼和高剂量MTX联合对初治PCNSL患者具有较强的抗肿瘤活性，且安全性良好。有学者在两者基础上联合替莫唑胺（NCT04514393）或利妥昔单抗（RTX）（ChiCTR1900027811）治疗初治PCNSL患者，均显示具有较高的缓解率及生存率，不良反应轻微 。以上研究表明BTKi和高剂量MTX联合或不联合其他药物在治疗新诊断PCNSL患者中显示出良好的临床疗效和耐受性，与高剂量MTX单药治疗相比具有明显优势。
BTKi联合方案在复发难治（R/R）DLBCL中的应用
BTKi联合其他二线化疗方案
除与R-CHOP方案联合外，伊布替尼还能与其他二线挽救化疗方案联合治疗R/R DLBCL。Sauter等分别应用伊布替尼420、560、840 mg与R-ICE（RTX、异环磷酰胺、依托泊苷、卡铂）方案联用治疗21例R/R DLBCL患者（NCT02219737），ORR为90%（CR率55%，PR率35%），其中非生发中心B细胞（non-GCB）亚型较GCB型临床获益更大（ORR 100%比33%）。在伊布替尼840 mg/d组中未观察到最大剂量限制性毒性，并且联用不影响患者移植前干细胞动员。但伊布替尼与R-GDP（RTX、吉西他滨、顺铂、地塞米松）方案、R-DHAP（RTX、环磷酰胺、阿糖胞苷、地塞米松）方案联用临床疗效无明显改善，且不良反应显著增加。
Lionakis等应用DA-TEDDI-R（伊布替尼、替莫唑胺、依托泊苷、脂质体多柔比星、地塞米松、RTX）方案治疗18例PCNSL患者，94%的患者肿瘤体积减小，86%的患者达CR。但39%的患者存在严重的中枢神经系统和肺部曲霉菌感染。上述结果提示DA-TEDDI-R方案可显著改善R/R PCNSL患者的预后，可能与BTKi和抗DNA合成药物具有协同作用有关。Jillian等将伊布替尼和isavuconazole与TEDDI-R方案联合（NCT03964090）用于治疗R/R PCNSL过程中未发生曲霉菌感染，提示预防性抗真菌治疗可降低真菌感染发生率。Chen等采用I-MIDD（伊布替尼联合MTX、异环磷酰胺、脂质体多柔比星和甲泼尼龙）方案治疗18例R/R PCNSL患者。中位随访13个月，ORR为83.3%，中位OS时间未达到。仅出现1例真菌性肺炎，结局良好。I-MIDD方案为高龄和无法耐受放疗的R/R PCNSL患者提供新的挽救治疗方案。
BTKi联合免疫制剂
联合嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）
2017年美国食品药品监督管理局（FDA）批准CD19-CAR-T用于治疗R/R DLBCL。董林等在回顾性分析中将26例患者分为对照组和伊布替尼组（560 mg/d，至少3周），两组患者输注CD19-CAR-T细胞数量均为3×106/kg，对照组ORR为40%（CR率30%，PR率10%），伊布替尼组ORR为87.5%（CR率43.7%，PR率43.7%），差异有统计学意义。其机制可能为：（1）伊布替尼可改善患者T细胞耗竭状态，增强自身T细胞在体外的扩增能力；（2）伊布替尼联合CAR-T治疗可以减少T细胞表面免疫抑制信号程序性死亡受体1（PD-1）的表达。CAR-T联合伊布替尼治疗R/R DLBCL疗效显著，与对照组相比细胞因子释放综合征等不良反应发生率无明显增加。但该研究样本量小，还需进一步验证。
联合来那度胺
来那度胺为二代免疫调节剂，伊布替尼联合来那度胺治疗DLBCL呈现出"1+1>2"的临床疗效 。在探寻BTKi和来那度胺与其他药物联用时是否会有更佳的疗效时，国外的临床试验选择类似于R-CHOP+X的BTKi+来那度胺+X的模式来验证。45例R/R DLBCL患者分别采用来那度胺10 mg（7例）、15 mg（21例）、20 mg（9例）、25 mg（8例）四种不同的剂量和RTX、伊布替尼联合（NCT02077166），ORR为38%（CR率24%，PR率17%），中位PFS、OS时间分别为5.5和9.5个月。此外，non-GCB型ORR明显高于GCB型（65%比29%）。我国学者将泽布替尼联合来那度胺治疗27例R/R DLBCL患者（NCT04436107），中位随访8.3个月，ORR为51.9%（CR率22.2%，PR率29.7%）。其中泽布替尼25 mg联合来那度胺患者ORR达90.9%（CR率36.4%）。机制可能为：BTKi和来那度胺在BCR信号通路的不同位置共同阻断BCR和MYD88下游的信号通路，双重阻断可能会增加肿瘤细胞凋亡。R/R DLBCL的治疗中BTKi联合来那度胺用药比单药更有效。以上两项研究均表明伊布替尼+来那度胺+X用于治疗R/R DLBCL（尤其non-GCB型）表现出良好的临床疗效，且不良反应轻微。
联合抗PD-1/程序性死亡受体配体1（PD-L1）单抗
PD-1是一种由活化的T细胞表达的抑制性受体，淋巴瘤可利用PD-1途径上调肿瘤细胞和相关免疫细胞PD-1和PD-L1的表达，来逃避免疫监视。Herrera等在一项Ⅰb/Ⅱ期临床试验（NCT02401048）中纳入63例NHL患者（R/R DLBCL 35例，R/R滤泡淋巴瘤27例），给予伊布替尼（560 mg/d）联合抗PD-L1单抗durvalumab（10 mg/kg，1次/2周）。研究结果显示，联合与单药治疗疗效相似，但不良反应增加，这可能与伊布替尼抑制调节性T细胞、促进细胞毒性T细胞的活化、增强促炎细胞因子的分泌有关。
BTKi联合小分子抑制剂
联合Bcl-2抑制剂
维奈克拉为一种高选择性的Bcl-2抑制剂。研究显示维奈克拉单药治疗R/R DLBCL时，ORR为18%（9/50），中位PFS时间仅1个月。Zhou等采用伊布替尼（560 mg/d）联合维奈克拉治疗13例R/R DLBCL（均为non-GCB型和Bcl-2过表达），中位随访、PFS、OS时间分别为10.7、5.6和11.3个月；6个周期后ORR为61.5%（CR率23.1%，PR率38.4%）；总体耐受性良好，未观察到肿瘤溶解综合征和真菌感染，联用疗效优于伊布替尼或维奈克拉单药治疗。伊布替尼能介导线粒体中Bcl-2的依赖性增强，从而使维奈克拉杀伤力增强，两者联用时能克服原发性耐药并预防维奈克拉获得性耐药。以上研究均表明维奈克拉与伊布替尼联用疗效佳，为老年、体能差或三线治疗失败的R/R DLBCL患者提供了新的治疗选择。
联合蛋白激酶C（PKC-β）抑制剂
enzastaurin是拮抗肿瘤和血管生成的PKC-β抑制剂，实验研究发现enzastaurin联合伊布替尼在体内、体外均能抑制DLBCL细胞增殖，与分子亚型无关。两者联用可明显诱导肿瘤细胞G 1期停滞，抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，同时也显著降低了NOTCH1基因的表达。因此enzastaurin联合伊布替尼可能会成为R/R DLBCL治疗新策略，但还需更多数据证实。
联合PI3K抑制剂
buparlisib是一种可口服的小分子泛Ⅰ类PI3K抑制剂。研究显示buparlisib可阻断PI3K信号通路，使DLBCL细胞系生长停滞，促进凋亡，这为buparlisib治疗R/R DLBCL奠定了理论基础。Stewart等]采用伊布替尼联合buparlisib治疗16例NHL患者（NCT02756247），中位随访3.4年，可评估的13例R/R DLBCL患者的中位缓解持续时间（DOR）、PFS、OS时间分别为30.0、1.6、6.3个月，ORR为31%。推荐剂量为伊布替尼560 mg、buparlisib 80 mg，两者联用短期耐受性良好，但长期患者可能会出现累积不良反应和buparlisib的独特不良反应（短暂性高血糖、高血压和神经精神症状）。
联合mTORC1-mTORC2抑制剂
vistusertib是双mTORC抑制剂。Collins等将acalabrutinib（100 mg/d，2次/d）与vistusertib联合治疗25例R/R DLBCL患者（NCT03205046），ORR为12%，常见不良反应为疲劳、肌酐升高。后期研究因临床疗效有限而停止。vistusertib和acalabrutinib的组合方案短期治疗耐受性良好，但联用并未表现出令人满意的临床疗效，故不推荐使用。
小结与展望
综上，随着对DLBCL发病机制的深入研究，明确了BCR相关通路与DLBCL的发病密切相关。BTKi的出现为DLBCL治疗提供了新方向。本综述中BTKi联合方案对于初诊DLBCL患者有效率较高（尤其ABC型或non-GCB型），但易发生脱靶效应或因基因突变而产生耐药，导致不良反应发生率增加。R/R DLBCL的治疗疗效及生存存在差异，需根据患者自身状况予以个体化治疗。二代BTKi较一代选择性更强，不良反应发生率更低，因此探索新一代BTKi 阿可替尼、泽布替尼和奥布替尼的联合方案是未来治疗DLBCL的新策略。
张婉婉，任崇崇，吴庭恺，等.布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂联合方案在弥漫大B细胞淋巴瘤治疗中的研究进展[J].白血病·淋巴瘤，2024，33（8）：505-509. DOI：10.3760/cma.j.cn115356-20230715-00152.
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