近年来，随着科技的进步，新型治疗手段不断涌现，大大提高了多发性骨髓瘤（MM）患者的生存率。患者的5年总生存（OS）率已从1996年的约32%提升至2018年约60%。然而，MM目前仍是一种无法治愈的疾病，亟需更佳的治疗策略以改善患者预后。
MM的免疫治疗，继自体造血干细胞移植、免疫调节剂（IMiDs）及蛋白酶体抑制剂（PI）之后，已然成为第四大支柱疗法。该领域主要涵盖抗体类药物治疗与细胞免疫治疗两大类。这一转变不仅为临床提供了更为丰富的治疗选择，也为改善患者的预后和生活质量开辟了新的路径。
除治疗的疗效与安全性外，MM相关并发症如MM相关骨病（MBD）对患者的生存质量及预后同样具有重要影响。为进一步提高临床医生的诊疗水平，改善MM患者的生存预后，【肿瘤资讯】特别邀请中山大学附属肿瘤医院王华教授针对MM相关免疫治疗及常见并发症的管理进行分享，详情如下。
中山大学附属肿瘤医院 血液肿瘤科
中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会青委副主委
中国抗癌协会康复会血液分会委员
广东省预防医学会血液肿瘤专委会常委
广州抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会常委
广东省抗癌协会化疗专业委员会委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会委员
广东省抗癌协会肿瘤姑息与康复治疗青委会常委
广东省医学会血液病分会青年委员
以第一或通讯作者发表SCI论文30余篇，主持国家自然基金、广东省自然基金等6项科研项目。
专业方向：淋巴造血系统肿瘤的综合诊治，对多发性骨髓瘤和侵袭性淋巴瘤有较丰富经验
MM临床特征与治疗挑战：亟需探索新策略以进一步改善患者生存情况
王华教授：在我国，MM是一种常见的血液系统恶性肿瘤，其发病率约占所有癌症的1%，而在血液系统肿瘤中占比约为10%。2016年全球MM疾病负担研究的系统分析显示，MM发病率为3-6人/10万人年，5年患病率为7-14人/10万人。统计数据显示，2019年我国MM的死亡率为0.94人/10万人，且该病的发病年龄较大，常见于中老年人群，发病的中位年龄为57岁。
MM具有一些独特的临床特点。首先，MM的起病通常缓慢且隐匿，患者在早期的临床表现并不明显。而当MM患者出现明显的临床症状时，往往意味着疾病已迅速进展，肿瘤负荷较重。如果治疗效果不理想，MM患者可能在短期内出现病情进展，形成复发耐药，预后较差。
其次，尽管MM属于浆细胞起源的恶性肿瘤，但从生物学和临床角度来看，其呈现出高度的异质性。大多数MM患者在接受治疗后会经历多次复发，且难以治愈。随着复发次数的增加，MM患者的生存期逐渐缩短，同时可选择的治疗药物也随之减少。
近年来，随着生物科学技术的进步及制药工业的快速发展，MM治疗领域已经出现了一些有效的新药物，例如蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiDs）等。这些新药在临床一线应用中显著延长了MM患者的OS。然而，仍有部分患者包括复发或高危患者对这两大类药物产生耐药，这最终影响了其生存结局。因此，对于MM患者而言，亟需探索新的治疗方案，以进一步改善其总体生存状况。
免疫治疗新进展：BCMA CAR-T细胞疗法助力MM患者重获新生
王华教授：在新药时代，免疫治疗已成为MM治疗的重要手段之一。除前述的PI和IMiDs外，双特异性抗体（简称“双抗”）和CAR-T细胞治疗等免疫疗法也展现出改变MM治疗格局的潜力，并有望进一步延长患者的OS。尤其是在R/R MM患者中，这些创新疗法展现了广阔的应用前景。以BCMA为靶点的CAR-T细胞治疗和双抗疗法目前较为成熟。
CAR-T细胞治疗作为一种革命性的治疗手段，已在血液肿瘤的临床应用中得到广泛认可。研究显示，对于接受过PI、免疫调节剂及CD38单抗治疗并出现耐药的R/R MM患者，治疗选择相对有限，而BCMA CAR-T细胞疗法为这些多药耐药的患者提供了新的治疗方案。BCMA之所以成为CAR-T细胞治疗MM的热门靶点，主要由于其作为B细胞成熟抗原，集中表达于浆母细胞及终末分化的浆细胞（PCs）。在病理情况下，几乎所有的MM细胞系（80%-100%）均高表达BCMA，其在恶性PC中的丰度远高于正常PC。通过介导下游信号通路，BCMA在MM细胞的存活、增殖、转移及耐药中起到了关键作用。因此，未来BCMA CAR-T细胞治疗有望进一步提升多耐药R/R MM患者的疗效，并改善其生存状况。
在一项III期临床研究KarMMa-3的中期分析中，BCMA CAR-T细胞治疗Idecabtagene vicleucel（ide-cel）相较于标准治疗，显著延长了既往接受过2~4种治疗的R/R MM患者的无进展生存期（PFS，13.3个月对比4.4个月）。此外，ide-cel组和标准治疗组的6个月PFS率分别为73%和40%，12个月PFS率分别为55%和30%。在缓解率方面，ide-cel组71%的MM患者达到≥部分缓解（PR），而标准治疗组为42%；两组的中位缓解持续时间分别为14.8个月和9.7个月，且两组的安全性相似。
在现有的BCMA CAR-T细胞治疗产品中，已有多款产品获得国家药监局（NMPA）批准用于MM的治疗，并展现出优异疗效。III期临床研究CARTITUDE-4显示，在中位随访15.9个月时，西达基奥仑赛（cilta-cel）组和标准治疗组的12个月PFS率分别为76%和49%。与标准治疗相比，cilta-cel显著提高了总缓解率（ORR，OR：3；P <0 .0001）、完全缓解率（CR，OR：10；P <0 .0001）及微小残留病（MRD）阴性率（OR：9；P <0 .0001）。OS方面，cilta-cel组显示出改善的趋势（HR：0.78）。此外，CAR-T细胞治疗组的安全性良好可控。LEGEND-2研究进一步证实，BCMA CAR-T细胞治疗cilta-cel可为R/R MM患者带来深度缓解，在中位随访65.4个月时，5年OS率达到49.1%。对于R/R MM患者，5年PFS率和OS率分别为23.6%和55.9%。该研究还表明，治疗过程中出现的不良事件（AE）并未显著影响长期疗效。
目前，CAR-T细胞治疗在国内已获批用于三线及以上治疗的R/R MM患者，即一线治疗接受PI和IMiDs，二线治疗接受CD38单抗的患者。在三线治疗中，CAR-T细胞疗法的单药治疗可使MM患者的ORR接近80%，CR率接近50%，中位PFS约为18个月。因此，对于多药耐药的MM患者，CAR-T细胞治疗已成为临床医生可考虑的重要治疗选择之一。
双抗展新途：CAR-T细胞疗法后复发MM患者的治疗新曙光
王华教授：对于接受CAR-T细胞治疗后病情进展的MM患者，如何进一步治疗一直是临床实践中亟待解决的难题。一项回顾性分析发现，接受BCMA CAR-T细胞疗法后疾病再次进展的MM患者中，五药难治患者的中位OS为13.9个月，显著短于非五药难治患者的29.9个月（P=0.018）。在R/R MM患者中，首次挽救治疗的中位PFS仅为3.5个月，ORR为43.4%，严格意义上的CR率仅为9.2%。对于CAR-T细胞治疗后复发的MM患者，目前可选择的后续治疗方案相对较少，且尚无统一的标准治疗方案。
CAR-T细胞治疗与T细胞重定向的双抗均利用T细胞的细胞毒性实现对肿瘤细胞的杀伤。在MM患者中，双抗与CAR-T细胞疗法的疗效相似，但免疫相关副作用（如CRS和ICANS）的发生率及其严重程度均较低。因此，双抗有望成为CAR-T细胞治疗后病情进展的MM患者的一种有效选择。
在一项研究中，79例接受BCMA CAR-T细胞治疗后复发的MM患者中，约一半接受了后续的T细胞衔接治疗（主要为双抗）。与其他可用方案相比，BCMA和非BCMA T细胞衔接治疗组的缓解率均较高，生存率也有所提升。
在即将召开的IMS大会上，P-056研究“Bispecific antibodies improve outcomes in patients with relapsed or refractory multiple myeloma after CAR-T cell therapy”探讨了双抗在CAR-T细胞治疗后R/R MM中的疗效。研究结果显示，R/R MM患者首次挽救治疗的反应存在显著差异，双抗talquetamab组和特立妥单抗组患者的缓解情况优于其他组（ORR：talquetamab组为77%，特立妥单抗组为62%，免疫调节剂组/CD38单抗组为26%，其余为25%）。此外，双抗治疗组的CR率均超过30%（talquetamab组：32%，特立妥单抗组：33%）。在非常好的部分缓解（VGPR）方面，双抗治疗组的表现也显著优于其他治疗组（talquetamab组：27%，特立妥单抗组：15%）。研究者发现，双抗能够显著提高MM患者复发后的ORR。
对于复发后仍存活的MM患者，其中位随访时间为8个月，talquetamab组的OS率为83%，特立妥单抗组为75%，显著高于免疫调节剂组/CD38单抗组及其他组。此外，talquetamab和特立妥单抗在伴有髓外病变（EMD）复发的MM患者中显示出良好的生存率，且EMD复发与非EMD复发患者之间未见显著差异。这些结果为后续治疗方案的制定提供了新的方向，表明双抗在MM治疗中的重要潜力。
个体化治疗新视野：地舒单抗在MBD管理中的重要价值与未来展望
王华教授：在R/R MM治疗领域，尚存在若干未被满足的需求，亟待研究者深入探索。首先，多靶点抗原双抗的应用是否能够为MM患者提供更佳的疗效，仍然是一个值得关注的问题。目前，BCMA是获得批准的热门靶点，但众多学者也在积极探索其他靶点，如GPR35和FcRL5等，以期进一步提升治疗效果。
其次，CAR-T细胞的持久性与功能性耗竭仍然是尚待解决的重要课题。通过基因编辑与组合IMiDs，可以增强CAR-T细胞的持久性，克服其耗竭现象。此外，结合使用PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂等免疫检查点抑制剂，有望进一步提升CAR-T细胞的抗肿瘤效应。在利用微小残留病（MRD）检测技术时，临床医生可以根据检测结果优化MM患者的治疗方案，确定何时停止治疗，减少复发风险，这对于提升治疗效果至关重要。个体化治疗是MM治疗的关键所在。临床医生应充分利用MM患者基因组特征，指导免疫治疗方案的选择，并根据患者肿瘤微环境的特征进行精准调控，这些都有望显著提高治疗效果，降低副作用。
伴随着MM进入慢病管理的新时代，除了复发外，MM患者合并症的防治同样至关重要，对提高患者的生存期与生活质量具有重要意义。MBD对患者的生活质量造成严重影响，甚至可导致骨相关事件（SREs），进而影响患者的生存时间。已有研究表明，在骨转移患者中，确诊后3个月内开始应用的骨保护药物，SRE发生率不到5%。
目前，用于治疗MBD的主要药物包括双膦酸盐（BPs）和地舒单抗。骨靶向药物RANKL抑制剂地舒单抗的问世改变了MBD的治疗格局。与BPs相比，地舒单抗在MBD患者中展现出显著的疗效。一项随机、双盲、多中心III期研究发现，在推迟首次SRE发生时间方面，地舒单抗组不劣于唑来膦酸组。事后15个月的界标分析也显示，地舒单抗组在至研究中首次SRE时间方面表现出更好的效果。另外，地舒单抗组的PFS也相对更长，差异为10.7个月。
MM患者通常肾功能较差。另外，由于MM患者需接受抗肿瘤和止痛等多重治疗，肾脏负担较重。因此，对于MM患者的治疗需格外注意对其肾功能的影响。既往研究发现，BPs类药物约60%以原形从肾脏排泄。而地舒单抗主要通过网状内皮系统代谢清除，几乎不影响MM患者的肾功能，减轻患者的肾脏负担，为肾功能异常的患者提供了有效的治疗选择。
针对需要接受抗MM治疗及骨痛止痛治疗的患者，特别是肾负担较重者，治疗方案的选择需特别谨慎，应减少BPs药物的使用，以降低对肾功能的影响。地舒单抗的安全性更高，对患者肾脏功能影响更小。对于肾功能下降的MM患者无需立即调整用药剂量。因此，正如前面提到的，MM患者应及早开始地舒单抗进行治疗，以进一步降低MM患者SREs发生风险。
长期使用BPs治疗MM患者的颌骨坏死（ONJ）发病率为1.8%~12.8%。而地舒单抗较唑来膦酸的ONJ发生率相似，但治愈率数值更高。最后，地舒单抗通常采用皮下注射的方式给药，用法更为便捷，MBD患者的依从性更高。
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