近年来，年轻乳腺癌患者发病率不断呈现上升趋势，该群体的复发和转移风险高，整体预后差。特别是携带BRCA1/2基因突变的患者，其复发风险及对侧乳腺癌发病率显著增高，并常伴有明显的家族遗传性。
随着精准医学的不断发展，乳腺癌患者的治疗也更加趋向个体化，精准化。其中BRCA1/2基因检测在精准医疗时代具有极为重要的临床意义，特别是在肿瘤的风险评估及个体化治疗中。
中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授牵头的YBCC专家组也深入探讨了BRCA1/2基因检测的适应症，旨在为这部分患者提供个性化的治疗策略，包括确定是否需要进行对侧乳腺切除等手术方案，并改进术后监测与辅助化疗计划。本期特邀刘强教授针对BRCA基因的介绍、BRCA1/2 基因检测的临床意义、适用人群以及具体检测流程进行深入探讨，以飨读者。
鉴往知来：BRCA 基因的奥秘
乳腺癌易感基因（BRCA）是重要的抑癌基因，通过修复双链DNA断裂参与同源重组修复（HRR）途径，从而防止细胞过度增殖并维持基因组稳定性。BRCA1和BRCA2是与乳腺癌相关的最重要且研究最广泛的易感基因，分别于 1990年与1994年被鉴定出来。其中，BRCA1位于人类染色体17q21上，含有23个外显子， 编码由1863个氨基酸残基构成的蛋白质；而BRCA2位于人类染色体13q12上，含有27个外显子，编码由3418个氨基酸残基构成的蛋白质。BRCA1/2编码的蛋白作用于多种细胞生命活动过程，包括DNA损伤修复、基因转录调控和细胞周期调节等[1]。
BRCA1/2基因突变会导致同源重组缺陷，使得基因组不稳定性显著增加，与包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌等多种肿瘤的发生发展密切相关。根据突变类型，BRCA突变包括单核苷酸变异（SNV）、小片段插入/缺失（InDel）、拷贝数变异（CNV）和大片段重排（LGR）等，同时其内含子发生的变异也可能影响蛋白质功能。此外，BRCA突变分散遍布于2个基因序列的全长，很难找到固定的突变热点，即使存在突变热点，在不同地域及不同种族之间差异也很大。根据突变来源，BRCA基因突变分为胚系突变（gBRCAmut）和体细胞突变（sBRCAmut）。gBRCAmut是指来源于精子或卵母细胞的生殖细胞突变，导致机体所有细胞都带有突变，可以遗传给后代，胚系检测一般使用血液、唾液、口腔拭子等样本，目前以血液（白细胞）样本为主；sBRCAmut是指发生于肿瘤细胞中的BRCA基因突变，为非遗传性突变。在乳腺癌中以gBRCA突变为主，占所有BRCA突变的70%以上[2]。
立足当下
BRCA1/2 基因检测的重要临床意义
遗传咨询与风险评估
全球范围内，大约5%~10%的乳腺癌患者、10%~15%的卵巢癌患者、4%~7%的胰腺癌患者、6%的转移性前列腺癌患者携带gBRCA1/2突变的人群[3]。另有研究显示，对于携带BRCA1和BRCA2突变的人群，其80岁前罹患乳腺癌的终生累积风险分别高达72%和69%[4]。因此，了解BRCA1/2基因状态，有助于进行相关的遗传风险管理，包括采取预防性手术、制定定期筛查方案、对家属遗传风险进行评估等。
判断疾病风险与预后
研究表明，与非突变患者相比，携带BRCA突变的乳腺癌其肿瘤组织病理分级更高、中枢神经系统转移更多[5]。此外，多项研究均显示携带BRCA1/2基因突变的乳腺癌有预后更差的趋势。一项纳入60项研究共105 220例乳腺癌患者的Meta分析显示，BRCA1基因突变患者OS和乳腺癌特异性生存期（BCSS）短于未突变者（OS：HR=1.30，95%CI: 1.11~1.52, P=0.001; BCSS: HR=1.45, 95%CI: 1.01~2.07, P=0.045），BRCA2突变患者BCSS短于未突变者（HR=1.29, 95%CI: 1.03~1.62，P=0.03）[6]。
指导手术决策
保乳手术是大多数早期乳腺癌患者的首选方式，但对于携带gBRCAm的患者，是否应选择更为激进的单侧或双侧乳房切除术一直存在争议。一项关于保乳术后同侧新发肿瘤风险的Meta分析[7]表明，gBRCAm携带者的新发肿瘤风险较非携带者显著升高。然而，保乳手术与乳房切除术的OS或远处复发率并无显著差异。
NCCN指南[8]建议，对于年轻（≤35岁）或绝经前的gBRCAm早期乳腺癌患者，应在与医生充分讨论后考虑额外的风险降低策略，同时考虑对侧乳腺癌的风险以及原发肿瘤复发的风险。ASCO指南[9]也指出，对于gBRCAm患者，在权衡对侧乳腺癌风险、肿瘤复发率以及患者能否进行长期影像学监测（如乳腺X线或磁共振成像）的前提下，可以考虑保乳治疗策略。中国年轻乳腺癌(YBCC)专家组[10]则对此进行了投票，投票结果显示，无论对于有乳腺癌或卵巢癌家族史的年轻乳腺癌患者，还是患有三阴性乳腺癌的年轻患者，均有超过半数专家（分别为53%和52%）不推荐其等待BRCA1/2基因检测结果再决定手术方式。对于术前已知携带BRCA1/2基因胚系致病突变的年轻乳腺癌患者，如果具备保乳条件，72%的专家认为需与患者充分沟通患侧复发和对侧新发乳腺癌的风险，并充分考虑患者年龄、家族史及个人意愿等条件后再决定是否保乳。
指导用药
（1）BRCA1/2基因突变与铂类化疗：铂类化疗药物通过引起 DNA 损伤破坏基因组稳定性，引起细胞死亡，被广泛应用于临床一线治疗各种肿瘤。晚期或复发、转移性三阴性乳腺癌患者若携带BRCA1/2基因突变，对铂类化疗有着更高的客观缓解率，TNT III 期研究[11]结果表明，在gBRCAm TNBC患者亚组中，与多西他赛相比，卡铂显著提高了ORR (68.0% vs. 33.3%; P =0.03)和PFS（6.8 个月s vs. 4.4 个月)。NCCN指南推荐对于携带gBRCA1/2突变的复发性/IV期TNBC患者，将铂类药物（顺铂和卡铂）列为首选治疗方案。
（2）BRCA1/2基因突变与 PARP抑制剂的合成致死效应：PARP是一种修复DNA单链损伤至关重要的酶，当PARP抑制剂选择性抑制 PARP介导的DNA单链损伤修复途径时，未修复的 DNA 单链损伤经过复制后将转化为 DNA 双链断裂。正常细胞可通过同源重组修复 DNA 双链断裂，然而在BRCA1/2基因突变的肿瘤细胞中，因为同源重组修复功能的缺陷，DNA 双链断裂得不到修复，DNA 损伤不断积累，最终导致细胞死亡，即合成致死效应。
在早期阶段，OlympiA研究[12]评估了在携带gBRCA1/2突变的高危HER2阴性乳腺癌患者中，化疗后奥拉帕利与安慰剂1年治疗的疗效。结果显示，奥拉帕利组和安慰剂组的3年iDFS率分别为85.9% vs 77.1%，降低疾病复发、新发肿瘤或死亡的风险42%（HR=0.58，P＜0.0001）；两组3年DDFS分别为87.5% vs 80.4%，降低远处疾病复发或死亡风险43%（HR=0.57，P < 0.01）。中位随访 3.5 年，两组4年OS率分别为89.8% vs 86.4%（HR=0.68；P=0.01)，降低了32%的死亡风险[13]。基于此，NCCN指南建议，对于携带gBRCA 1/2突变的HER2阴性乳腺癌患者，可考虑加用1年奥拉帕利辅助治疗。
在晚期阶段，OlympiAD Ⅲ期临床试验[14]共纳入302例BRCA1/2突变且HER2阴性转移性乳腺癌患者，按照2∶1的比例随机分配至奥拉帕利组或医师选择的标准化疗方案组。奥拉帕利组ORR较标准化疗方案组提高，分别为59.9%（95%CI：52.0%~67.4%）和28.8%（95%CI：18.3%~41.3%）。PFS分别为7.0个月和4.2个月，疾病进展或死亡风险降低42%（HR=0.58，95%CI：0.43~0.80，P < 0.01）。延长随访发现，奥拉帕利一线治疗的中位OS较标准化疗方案组延长（22.6个月vs 14.7个月，HR=0.51，95%CI：0.29~0.90，P=0.02）。此外，在III期EMBRACA试验[15]中，他拉唑帕利改善了gBRCA1/2突变患者的PFS和ORR（PFS：8.6个月vs 5.6个月，ORR：62.6%vs27.2%），但未改善总生存期。基于上述 III 期试验的结果，NCCN指南推荐奥拉帕利和他拉唑帕利作为gBRCA1/2突变晚期乳腺癌患者的首选。
见微知 “著”
BRCA 基因检测的指南推荐人群及检测流程
NCCN 指南建议对具有以下特征的乳腺癌患者进行BRCA检测：
诊断年龄≤50岁
符合以下治疗指征
1) 在转移性乳腺癌的系统治疗决策中使用 PARP 抑制剂
2) 在高风险、HER2阴性乳腺癌的辅助治疗决策中使用奥拉帕利
符合以下病理/组织学特征
1) 三阴性乳腺癌
2) 多发性乳腺癌
3) 伴有弥漫性胃癌个人或家族史的浸润性小叶癌
男性乳腺癌患者
具有阿什肯纳兹犹太血统的乳腺癌患者
具有肿瘤家族史的患者
1) ≥1 直系亲属有≤50岁发病的乳腺癌史
2) ≥1 直系亲属确诊男性乳腺癌/卵巢癌/胰腺癌/转移性、高危或极高危前列腺癌
3) ≥3旁系亲属确诊乳腺癌和/或前列腺癌（包括患者本人）
ESMO 2023 年指南[16]建议，符合国家胚系检测标准以及适合奥拉帕利治疗的早期乳腺癌患者、所有新诊断的HER2 阴性转移性乳腺癌以及CDK4/6治疗失败后的HR+、HER2阴性转移性乳腺癌的患者进行 gBRCA 检测[17]。
此外，YBCC专家组针对乳腺癌患者推荐行BRCA1/2基因胚系突变检测的指征也进行了投票。对于有乳腺癌或卵巢癌等相关家族史、三阴性乳腺癌和40岁以下的年轻乳腺癌患者，由于其BRCA1/2基因胚系突变频率较高，分别有97%、91%和63%的YBCC专家推荐其行BRCA1/2基因胚系突变检测，而35%的专家推荐将BRCA1/2基因胚系检测的年龄延后至<45岁，另有29%的专家推荐NCCN指南的BRCA1/2基因胚系检测指征：需要化疗的HER2阴性乳腺癌患者。
BRCA 基因突变检测通常基于下一代测序 (NGS) 技术，这项技术通过靶向测序分析特定的基因，具有较低的成本、高精度和良好的解释性。BRACAnalysis CDx 是目前唯一被 FDA 批准的伴随 gBRCAm 诊断测试，用于评估奥拉帕利在乳腺癌患者中的适用性。基于NGS技术的BRCA1/2基因检测流程可以概括为以下 6个环节，即样本获取及处理、核酸抽提、文库构建、上机测序、下机数据分析以及变异解读，每个环节都应包括相应的质控步骤。
图9：肿瘤患者 BRCA1/2基因检测的临床路径（虚线框内的检测步骤可以根据实际情况选择性开展）[18]
专家介绍
中山大学孙逸仙纪念医院外科主任
逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长、乳腺肿瘤中心主任、乳腺外科主任
ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常务委员兼副秘书长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
广东省医学会乳腺病分会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主任委员
中国普通外科杂志副主编和中华内分泌外科杂志副总编辑
新加坡国立大学外科博士，回国前任哈佛大学 Dana Farber癌症中心讲师
特别提醒：第二届YBCC大会即将于2024年12月27日—28日在广州召开，大会将聚焦年轻乳腺癌临床热点和争议问题。本次大会也将推出中国首个可供患者查询包含BRCA1/2基因等突变基因在内的致病率信息数据库，以便更好地帮助医生进行医疗决策，敬请期待。
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[18]《基于下一代测序技术的BRCA1/2基因检测指南(2019版)》编写组. 中华病理学杂志,2019,48(9):670-677.
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