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【直抒胸意】张治教授：胸膜侵犯可导致I期NSCLC患者更高复发风险

10月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

早期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方案是根治性手术，分期更早的患者或可通过更小的切除范围达到更好的术后肺功能以及更低的并发症风险。然而，一些研究者认为这也可能导致更高的复发风险，特别是存在如胸膜侵犯等高危因素的患者。CALGB 140503研究是一项对比亚肺叶切除与肺叶切除早期NSCLC患者的随机对照研究，近期该研究发表于JAMA Oncology（IF=28.4）的一项事后分析评估了胸膜侵犯对于患者无病生存期（DFS）、总生存期（OS）及复发情况的影响^[1]。【肿瘤资讯】特邀江苏省肿瘤医院张治教授进行点评。

研究背景

近期的两项大规模随机对照临床研究提示，对于直径≤2cm的周围非小细胞肺癌患者，肺叶切除术和亚肺叶切除术患者的DFS和OS相似^[2,3]，两项研究中，患者的随机化基于CT确定的临床分期，因此一部分患者在术后的病理分期可能从T1上调至T2，即肿瘤可能侵犯胸膜。此前，一些研究指出胸膜侵犯与I期肺癌患者更差的预后相关^[4,5]，但其与≤2cm患者的DFS、OS间的联系仍然存在争议，此前较少有相关数据报道。尽管IASLC的分期项目研究人员报告数据表明，胸膜侵犯是直径≤2cm肿瘤患者的显著预后变量，但仅在肿瘤直径1~2cm的肿瘤患者中具有显著的OS差异，在肿瘤直径＜1cm的患者中则不显著。考虑到胸膜侵犯对预后的不确定性影响，一些临床工作者指出，应对怀疑胸膜侵犯的患者采取肺叶切除，但也有人认为采取亚肺叶切除或肺叶切除的复发、生存结果相似，无论哪种观点，几乎都基于大型病例报告或回顾性数据而非随机临床研究得出^[6,7]。

近期的一项大型随机对照研究（CALGB 140503）中，研究者报告了亚肺叶切除术在主要终点DFS方面不逊于肺叶切除术，且在临床分期T1aN0的患者中有相似的OS，研究同样报告了两组间相似的无复发生存期（RFS）。本次事后分析中，研究者进一步报告了胸膜侵犯对于患者预后的影响。

研究方法

CALGB 140503是一项国际、多中心、随机、非劣效性III期临床研究，纳入了根据TNM 7^th评估的临床分期T1aN0期NSCLC患者。入组患者按1:1随机接受亚肺叶切除或肺叶切除术，预设分层因素包括肿瘤影像学大小（＜1cm，1~1.5cm，1.5~2cm）、组织学分类（鳞癌、腺癌和其他）、吸烟史（从未、既往和目前）。亚肺叶切除术方式由医生自主决定。术后每6个月进行一次CT复查，持续1年，随后每年一次复查持续至少5年。

本次分析中对存在胸膜侵犯的患者划分为pT2，无胸膜侵犯患者为pT1，主要研究终点为DFS。

研究结果

在2007年6月至2017年3月之间，研究总计将697例符合标准的患者纳入随机化，其中肺叶切除组357例（51.2%），亚肺叶切除组340例（48.8%），事后分析排除了原位癌和有多个肿瘤的患者，总计将566例pT1和113例pT2期患者纳入分析，两组间基线人口统计学、临床和病理特征平衡，接受肺叶切除或亚肺叶切除的比例相似。其中，分别有60例（10.6%）和23例（20.3%）的pT1和pT2期患者的肿瘤＞2cm，但也均在2.1~3cm之间。

生存结果

中位7年随访时，pT1患者的5年DFS率为65.9%（95% CI，61.9%-70.2%），pT2患者为53.3%（95% CI，44.3%-64.1%）。每组中不同肺实质切除范围的DFS没有差异。pT1患者在肺叶切除术后的5年DFS率为66.3%（95% CI，60.8%-72.2%），在亚肺叶切除术后为65.6%（95% CI，59.9%-71.8%）；pT2肿瘤患者在肺叶切除术后的5年DFS率为53.1%（95% CI，40.7%-69.3%），在亚肺叶切除术后为53.5%（95% CI，41.3%-69.2%）。

当分析仅限于病理测量为≤2cm的肿瘤时，DFS同样没有差异。此外，pT1和pT2患者之间的OS结果相似，5年OS率分别为80.5%（95% CI，77.2%-83.9%）和74.7%（95% CI，66.7%-83.6%）（P=0.31）。

图1 不同病理分期患者的DFS曲线

图2 切除范围与患者生存间的相关性

复发结果

研究排除手术后90天内因治疗相关不良事件死亡的10例患者（全部为T1肿瘤），共有669例患者可用于评估疾病复发（pT1：556例[83.1%]，pT2：113例[16.9%]）。

pT1和pT2患者中，分别有153例（27.5%）和47例（41.6%）出现复发，其中60例（10.8%）和17例（15.0%）患者出现局部复发，远处复发率分别为14.6%和23.9%（P=0.01），中位复发时间仍未到达。pT1和pT2患者中，分别有63.4%和70.2%的复发发生在术后的前3年。

图3 不同病理分期患者的RFS曲线

图4 切除范围与患者复发间的联系

在非计划内的亚组分析中，pT1患者的5年RFS率为73.1%（95% CI，69.2%-77.1%），pT2患者的5年RFS率为58.2%（95% CI，49.2%-68.8%）（P=0.01）。每组中，不同肺是实质切除范围的RFS没有差异。在pT1患者中，肺叶切除术后的5年RFS率为74.4%（95% CI，69.2%-79.9%），亚肺叶切除术后为71.7%（95% CI，66.2%-77.7%）；在pT2患者中，肺叶切除术后的5年RFS率为53.1%（95% CI，40.7%-69.3%），亚肺叶切除术后为63.7%（95% CI，51.8%-78.2%）。当分析仅限于≤2cm的肿瘤时，RFS没有差异。

研究结论

本次事后分析提示，对比没有胸膜侵犯的患者，存在胸膜侵犯患者的无病生存和无复发生存更差，局部、远处复发率更高，且高复发率与肺实质切除范围无关，数据支持将这部分患者纳入辅助治疗的临床研究。

专家点评

张治

江苏省肿瘤医院胸外科主任医师，医学博士

南京医科大学副教授，硕士生导师
中组部团中央第22批援青博士团成员
2019年“江苏省创新人才团队项目”核心成员, 江苏省“六大人才高峰”高层次人才培养对象, 江苏省科教强卫工程“青年医学人才”
中国研究型医院委员会胸外科分会全国委员
中国抗癌协会国际交流专业委员会全国委员
中华医学会江苏省分会胸外科专业委员会微创学组委员
南京市老年医学会肿瘤分会副主委
南京市医学会胸外科分会委员
江苏省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
江苏省微创肿瘤治疗专业委员会青年委员
加拿大艾伯塔大学医学院访问学者
《实用老年医学》《中国肿瘤外科杂志》编委，2021年 ESMO壁报交流。
专业方向：擅长胸腔镜微创手术，尤其是单孔胸腔镜肺叶切除手术，胸腔镜下食管癌根治术

本次针对CALGB 140503研究的事后分析结果提示，在在≤2cm的NSCLC中，胸膜侵犯可能导致患者更高的复发风险，而且无法通过更大的切除范围（亚肺叶切除→肺叶切除）降低，提示这部分患者术后需要接受辅助治疗以降低复发风险。

此前在辅助化疗时代，对于这类按临床分期可能划分为T1的患者，通常不符合辅助治疗临床研究入组标准，研究者将更多目光投注于II-IIIB期患者。此次分析结果提示，针对存在胸膜侵犯的早期患者，可能也存在肉眼不可见的微转移，需要考虑接受辅助治疗，应将这部分患者纳入研究。目前，随着安全性更好的靶向治疗、免疫治疗逐渐成为辅助治疗中的主流方案，也应当考虑基于复发风险，进一步扩大辅助治疗的获益人群。

纳入更早期患者需要面对的挑战是随访时间的延长。例如本次分析中，两组患者均未达到中位复发时间，对于药物注册临床研究而言，这将大大延缓新药上市时间。因此，或可考虑结合精准检测手段（如MRD检测）以进一步筛选高危复发患者。

需要注意的是，本次分析中仅考虑了胸膜侵犯单一影响因素，除此之外的其他病理变量，如病理亚型、淋巴血管侵犯、气道扩散等，也可能对患者预后具有影响，这些影响需要未来在更进一步的临床探索或分析中进行评估。

参考文献

[1] Altorki N, Wang X, Damman B, et al. Recurrence of Non–Small Cell Lung Cancer With Visceral Pleural Invasion: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial[J]. JAMA oncology, 2024, 10(9): 1179-1186.
[2] Altorki N, Wang X, Kozono D, et al. Lobar or sublobar resection for peripheral stage IA non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(6): 489-498.
[3] Saji H, Okada M, Tsuboi M, et al. Segmentectomy versus lobectomy in small-sized peripheral non-small-cell lung cancer (JCOG0802/WJOG4607L): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial[J]. The Lancet, 2022, 399(10335): 1607-1617.
[4] Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC lung cancer staging project: proposals for revision of the TNM stage grou**s in the forthcoming (eighth) edition of the TNM classification for lung cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2016, 11(1): 39-51.
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[6] Mathey-Andrews C, Abruzzo A R, Venkateswaran S, et al. Segmentectomy vs lobectomy for early non-small cell lung cancer with visceral pleural invasion[J]. The Annals of Thoracic Surgery, 2024, 117(5): 1007-1014.
[7] Yu Y, Huang R, Wang P, et al. Sublobectomy versus lobectomy for long-term survival outcomes of early-stage non-small cell lung cancer with a tumor size≤ 2 cm accompanied by visceral pleural invasion: a SEER population-based study[J]. Journal of Thoracic Disease, 2020, 12(3): 592.

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审批编号：CN-145529
过期日期：2024-12-15

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普

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