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ABCP方案可能是非鳞状NSCLC合并MPE（恶性胸腔积液）患者的“新选择”

10月11日

来源：白色灯塔

【导言】

恶性胸腔积液(MPE)仍然是非小细胞肺癌(NSCLC)的不良预后因素，即使在免疫检查点抑制剂出现后也是如此。血管内皮生长因子(VEGF)在MPE的发病机制中起着举足轻重的作用。近期，日本学者回顾性分析了ABCP方案对于 非鳞状NSCLC合并MPE（恶性胸腔积液）患者 的疗效，为这部分患者带来新的治疗选择

大约10%–40%的非小细胞肺癌(NSCLC)病例可出现恶性胸腔积液(MPE)，且预后不良。血管内皮生长因子(VEGF)在MPE的发展中起着至关重要的作用。在免疫检查点抑制剂(ICI)问世之前，已进行多项2期试验，评估铂类联合化疗联合贝伐单抗（一种人源化抗VEGF单克隆抗体）治疗晚期非鳞状NSCLC患者的MPE疗效。在这些研究中，MPE控制率约为80%–90%。因此，贝伐单抗被视为治疗晚期非鳞状NSCLC患者MPE的关键药物。

该研究纳入了2019年1月至2023年9月期间在日本医学院玉永山医院接受 ABCP治疗的IV期或复发性非鳞状NSCLC连续患者。在二线或后线治疗中接受ABCP治疗的患者也符合纳入条件。 比较了有无MPE患者的治疗结果。通过胸部CT确认开始ABCP治疗时存在MPE。胸水细胞学检查结果呈阳性、有渗出性胸腔积液、或CT扫描显示有胸膜结节和结节性胸膜增厚以及胸腔积液的患者被诊断为MPE。

本研究共纳入46名患者。 患者特征如表1所示。总体而言，中位年龄为70岁；男性36名（78%），女性10名（22%）。在患者中，有14名（30%）和1名（2%）分别有EGFR突变和EML4-ALK重排。值得注意的是，11名（24%）患者出现疾病复发（10例术后复发，1例放化疗后复发）。最后， 21名（46%）患者接受ABCP方案作为二线或后线治疗 。接下来， 我们根据MPE的有无将整个人群分为两组 。29名患者(63%)被发现患有MPE。除疾病状态外，两组之间的临床因素没有显著差异（表1）。

👉 ABCP治疗后肿瘤反应见表2。 非MPE组与MPE组的客观有效率和疾病控制率差异均无统计学意义 （分别为76.5% vs. 51.7%，P=0.13；88.2% vs. 82.8%，P>0.99）。

👉 同样，PFS（中位数：9.9 vs. 10.1个月，P=0.87）（图1A）和OS（中位数：16.0 vs. 19.9个月，P=0.87）（图1B）差异也无统计学意义 。

👉 表3显示MPE组PFS和OS的多因素分析结果， ECOG PS被确定为PFS和OS的独立预后因素，而其余因素与生存无相关性 。

MPE组29例患者中，MPE控制率为86.2%(25/29)。仅4例(13.8%)患者未达到MPE控制； 在25例可评估的患者中，MPE控制率为100%。 15例(52%)患者在最后一次随访时已确认病情进展(PD)。在PD时，8例(53%)患者的MPE得到控制，5例(33%)患者的MPE明确增加，其余2例(13%)患者未记录MPE评估。2例（7%）患者接受了胸膜固定术。 从开始使用ABCP治疗到进行胸膜固定术的时间分别为7.6个月和16.5个月。MPE组的中位PPFS为15.0个月（图2） 。

👉 MPE组使用ABCP治疗相关的AE总结于表4中。3级或4级非irAE发生率为83%。 48%的患者发生3级或4级中性粒细胞减少症，17%的患者发生发热性中性粒细胞减少症。 总计38%的患者发生任何级别的irAE。3级irAE发生率为17% 。因不良反应而停止治疗的比例为10%。 本研究中未发生与治疗相关的死亡 。

【 Discussion 】

我们的研究中，MPE的存在并不是晚期非鳞状NSCLC患者对ABCP治疗反应和生存的不利预测因素。此外， ABCP方案对MPE的控制具有短期和长期影响。重要的是，这种疗法对MPE患者的毒性是可以接受的 。

近期的回顾性研究显示，无论是否联合化疗，晚期NSCLC患者接受ICI治疗后MPE的预后均较差。 但这些研究中仅有少数患者接受了含贝伐单抗的方案（即ABCP）治疗，且并未专门针对这些患者人群进行预后分析。据我们所知，本研究首次证明ABCP方案的疗效可能不会因MPE的存在而降低。既往的研究中，对于MPE患者，含贝伐单抗的免疫化疗组与非贝伐单抗的免疫化疗组之间的生存率无显著差异。

在多变量分析中，PD-L1状态与MPE患者的生存期无关。PD-L1表达是临床中ICI反应的多功能预测因子。然而，对于伴有MPE的NSCLC患者，即使在PD-L1表达高（≥50%）的患者中，ICI单药治疗或ICI联合化疗也显示出较低的疗效。有趣的是，先前的证据表明，对于接受ICI联合化疗的MPE患者，PD-L1高表达（≥50%）患者的PFS和OS往往短于PD-L1低表达（<50%）患者（未进行统计学分析）。然而，在我们的分析中没有观察到这种趋势。因此，PD-L1表达在确定MPE患者治疗方案的选择方面可能不太重要。 我们的结果表明，无论PD-L1状态如何，ABCP方案在存在MPE的情况下都可能发挥治疗效果 。

本研究显示，ABCP方案可有效控制MPE。虽然不同研究中含贝伐单抗方案治疗的NSCLC患者的MPE控制率定义和患者背景不尽相同，但报道的MPE控制率为80%～95%。我们的结果与既往报道的结果大致一致。 此外，超过半数患者在RECIST PD时仍保持MPE控制，因此PPFS较PFS更长。 这一结果已在接受含贝伐单抗方案但未联合ICI的NSCLC患者中报道。MPE控制对于防止患者症状和生活质量恶化以及维持良好的PS至关重要。 PS较差是MPE患者的一个强有力的不利预后因素 。在我们的分析中，PS较差与较短的生存期相关。五名PS较差的患者中有两名（即2名）经历了早期死亡（即<8周）；值得注意的是，这些患者的MPE控制率未得到评估。相反，其他3名患者实现了MPE控制。需要进一步研究以评估ABCP方案在PS较差患者中控制MPE的有效性。

对于有症状的MPE，需要进行MPE引流作为姑息治疗。 如果通过MPE引流实现肺复张，则考虑进行胸膜固定术。然而，胸膜固定术有几个缺点，包括疼痛、发热、急性呼吸窘迫综合征和一定的失败风险。因此，我们的政策是尽可能避免对可以使用抗癌药物（特别是血管生成抑制剂）治疗的患者进行胸膜固定术。事实上，本研究中的任何患者在接受ABCP治疗之前均未进行胸膜固定术。随后，只有两名患者在终末状态下接受了胸膜固定术。 在多变量分析中，在开始使用ABCP治疗时需要引流MPE的患者与较短的生存期无关。 我们强调，由于这种治疗具有可靠的MPE控制效果，因此在开始ABCP之前不需要进行胸膜固定术 。

本研究中，MPE组患者对ABCP方案的毒性反应是可以耐受的。非MPE组的毒性特征与MPE组大致相似（表S1）。就血液学毒性而言，≥3级中性粒细胞减少症和发热性中性粒细胞减少症的发生率与IMpower150试验相比相对较高。这可能是因为本研究纳入了更多的老年患者和PS较差的患者。本研究和IMpower150试验中其他AE的发生率无显著差异。

【局限性】 首先，这是一项回顾性研究，涉及的病例数较少。其次，本分析纳入了一些随访时间相对较短的患者。第三，并非所有患者的病理分析均证实了MPE的诊断。但有些患者的胸水量不足以进行安全充分的引流。此外，胸水细胞学的诊断准确性有限。因此，有必要进行前瞻性临床试验，评估ABCP方案对MPE患者的意义。

【结论】本研究显示，ABCP方案对晚期非鳞状NSCLC患者即使合并MPE仍是一种有效、安全的治疗手段，尤其是ABCP方案对MPE的短期和长期控制效果令人鼓舞，几乎所有患者均能避免胸膜固定术，因此ABCP方案对合并MPE的非鳞状NSCLC患者可能是一种有前景的治疗选择。

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