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Clin Microbiol Infect |姜尔烈教授团队通过匹配队列研究比较造血干细胞移植后早期真菌预防方案

10月12日

来源：中国医学科学院血液病医院

造血干细胞移植（HSCT）是多种血液系统良恶性疾病的重要的治疗方法。移植相关的中性粒细胞缺乏、免疫抑制状态、移植物抗宿主病（GVHD）的发生和治疗增加患者侵袭性真菌感染的易感性^[1-3]，是移植后重要的致死性并发症之一。预防性抗真菌治疗可显著降低侵袭性真菌病（IFD）的发生率和潜在的 IFD 相关死亡率 ^[4-5]。

近日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）姜尔烈教授团队在临床感染期刊Clinical microbiology and infection（IF=10.9）发表研究论文“Posaconazole gastro-resistant tablets for preventing invasive fungal disease after haematopoietic stem cell transplantation: a propensity-matched cohort study”，研究利用倾向性评分匹配队列明确了泊沙康唑肠溶片在造血干细胞移植患者真菌预防中的疗效和安全性。

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研究背景

HSCT患者由于中性粒细胞缺乏、免疫抑制状态、移植物抗宿主病（GVHD）及其治疗，真菌易感性高。泊沙康唑是一种广谱三唑类抗真菌药物，泊沙康唑混悬液在粒缺和严重GVHD患者的IFD方面显示出良好的预防效果，但其生物利用度稳定性欠佳，可能导致预防失败。目前尚无研究直接比较泊沙康唑肠溶片与其他抗真菌预防药物在HSCT患者中的有效性，因此设计本项研究，旨在评估泊沙康唑肠溶片预防HSCT患者IFD的有效性和安全性。

研究设计

本研究是一项倾向性评分匹配队列研究，研究纳入了年龄在13岁及以上、接受任何类型HSCT并同意参与临床研究的患者。排除标准包括在入组前3周内有活动性真菌感染的证据、对唑类药物过敏以及严重的肝功能异常。研究准入自2020年12月至2022年5月在中国医学科学院血液病医院移植中心接受造血干细胞移植的144例患者。匹配获得287例应用其他真菌预防方案的患者作为回顾性对照队列。研究的主要终点是移植后90天的IFD累积发生率。次要终点包括泊沙康唑血药浓度分布和不良事件的发生率。

研究结果

该研究纳入144例前瞻性应用泊沙康唑肠溶片预防移植后真菌感染的患者，倾向性评分1:2匹配获得应用其他真菌预防方案的287例患者作为对照，其中包括泊沙康唑混悬液组87例，伏立康唑组80例，应用2种以上真菌预防药物组116例，匹配后两组患者基线均衡。结果显示，移植后90天内，泊沙康唑肠溶片组的IFD累积发生率显著低于非泊沙康唑肠溶片组（2.81% vs 7.69%，P = 0.044）。进一步比较发现，泊沙康唑肠溶片组的IFD累积发病率显著低于伏立康唑组（10.0% vs. 2.81%, P = 0.022）；与泊沙康唑混悬液组和应用2种以上真菌预防药物组相比，具有较低的真菌突破的趋势，但没有统计学上的显著差异（8.04% vs. 2.81%, P = 0.069; 6.07% vs. 2.81%, P = 0.188）。

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图1. 移植后90天不同抗真菌预防性治疗的FD累积发生率

应用泊沙康唑肠溶片的144例患者中，有22.92%出现了肝功能异常，10.41%发生了肾损伤；在对照组287例患者中，肝功能异常发生率为29.27%，肾损伤为12.89%。两组之间的肝肾功能异常没有统计学差异。对应用泊沙康唑肠溶片的144例患者用药前和用药后14天的肝肾功能实验室指标进行比较，结果显示，除了丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平轻微上升外（18.34 ± 16.32 U/L vs. 27.39 ± 22.54 U/L, P < 0.001)），其余指标均无显著差异。

表1. 144例HSCT患者在用药前与用药14天的肝肾功能比较

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研究同时检测了前瞻性应用泊沙康唑肠溶片的患者移植后第4、8、15、22和30天的POS血浆平均浓度，分别为930.97ng/ml、1143.97ng/ml、1569.8ng/ml、1652.57ng/ml和1644.75ng/ml，提示HSCT患者的POS血浆浓度在用药15天趋于稳定，与正常志愿者相比，其稳定时间有所延长。

表2. 泊沙康唑肠溶片血药浓度分布

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研究结论

综上，该研究表明HSCT早期应用泊沙康唑肠溶片真菌预防的患者IFD的累积发生率更低。HSCT患者的POS血浆浓度在用药15天趋于稳定。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）姜尔烈教授团队庞爱明教授为通讯作者，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）博士研究生曹佳欣为第一作者。该研究获得国家自然科学基金、细胞生态海河实验室创新基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等基金的支持。

原文链接：https://authors.elsevier.com/a/1jfzB,RGPgV-gv

参考文献

[1] Martino R, Subira M, Rovira M, Solano C, Vazquez L, Sanz GF, et al. Invasive fungal infections after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation: incidence and risk factors in 395 patients. Br J Haematol 2002;116:475e82.
[2] Wang L, Wang Y, Hu J, Sun Y, Huang H, Chen J, et al. Clinical risk score for invasive fungal diseases in patients with hematological malignancies undergoing chemotherapy: China Assessment of Antifungal Therapy in Hematological Diseases (CAESAR) study. Front Med 2019;13:365e77.
[3] Montesinos P, Rodríguez-Veiga R, Boluda B, Martinez-Cuadron D, Cano I, Lancharro A, et al. Incidence and risk factors of post-engraftment invasive fungal disease in adult allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients receiving oral azoles prophylaxis. Bone Marrow Transplant 2015;50: 1465e72.
[4] Gao L, Sun Y, Meng F, Han M, Huang H, Wu D, et al. Antifungal prophylaxis of patients undergoing allogenetic hematopoietic stem cell transplantation in China: a multicenter prospective observational study. J Hematol Oncol 2016;9:97.
[5] Goodman JL, Winston DJ, Greenfield RA, Chandrasekar PH, Fox B, Kaizer H, et al. A controlled trial of fluconazole to prevent fungal infections in patients undergoing bone marrow transplantation. N Engl J Med 1992;326:845e51.

撰稿：曹佳欣庞爱明
排版编辑：肿瘤资讯-Vicky

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