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2024 ESMO | 黑色素瘤辅助治疗新进展：靶向治疗长期获益与不良反应管理策略优化

2024年09月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

9月13~17日，备受瞩目的2024欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会在西班牙巴塞罗那盛大开幕。作为全球肿瘤学领域最具影响力的盛会之一，本次大会吸引了众多世界顶级专家汇聚一堂，共同探讨和分享肿瘤学领域的最新科研成果。黑色素瘤是一种恶性程度高、预后差的皮肤恶性肿瘤，近年来随着靶向治疗和免疫治疗的发展，其治疗取得了显著进展。在本届ESMO大会上，黑色素瘤研究成果涵盖了从新辅助治疗、辅助治疗到晚期治疗的各个阶段，备受关注。本文聚焦于辅助治疗前沿进展，选择了两项具有代表性的研究（1124P和1099P）进行深入解读，以期为临床实践提供有价值的参考。

1124P-Adjuvant treatment of patients with stage III melanoma: 4-year follow-up time of multicenter real-world study

1124P-III期黑色素瘤患者的辅助治疗：多中心真实世界研究的4年随访结果

在III期黑色素瘤辅助治疗领域，BRAFi+MEKi达拉非尼联合曲美替尼和免疫检查点抑制剂取得显著进展。临床研究证实，这些治疗策略能显著改善患者的无复发生存期（RFS），因此获得了国内外黑色素瘤诊疗指南的推荐。

2024 ESMO大会上一项德国多中心真实世界研究公布了III期黑色素瘤患者辅助治疗的4年随访结果，为临床决策提供了宝贵的长期生存数据。该研究纳入了589例III期黑色素瘤患者（41例IIIA期，218例IIIB期，309例IIIC期，21例IIID期），其中232例携带BRAF突变。479例患者接受了PD-1抑制剂治疗（81%），110例患者接受了BRAFi+MEKi治疗（19%；占所有BRAF突变患者的47%）。研究结果显示，BRAFi+MEKi辅助治疗在多个关键指标上优于PD-1抑制剂治疗。在中位随访48.1个月时，55%的PD-1抑制剂治疗患者（53%为BRAF突变患者）和45%的靶向治疗患者出现疾病复发。PD-1抑制剂治疗患者的mRFS为24.7个月，而BRAFi+MEKi治疗患者的mRFS尚未达到（95%CI 34.8-NR）。4年RFS率方面，BRAFi+MEKi治疗组也优于PD-1抑制剂治疗组（53% vs 43%）。研究还发现，对于接受BRAFi+MEKi治疗的患者，那些在6个月内因疾病进展以外原因停止治疗的患者比继续治疗的患者有更高的快速复发风险。这一发现强调了在BRAFi+MEKi治疗中坚持用药的重要性。相比之下，PD-1治疗组的这种风险差异并不明显。BRAF突变患者4年黑色素瘤特异性生存率，BRAFi+MEKi治疗组为87%，PD-1治疗组为81%；PD-1抑制剂组有21%的患者死于黑色素瘤，BRAFi+MEKi治疗组为13%。

在BRAF突变患者中，研究结果同样令人振奋。校正年龄、性别和肿瘤分期后，PD-1抑制剂治疗组复发风险高于靶向治疗组（HR 1.73），即意味着BRAF突变患者选择PD-1抑制剂辅助治疗可能会增加复发风险。这一发现对临床决策具有重要指导意义，支持在BRAF突变患者中优先考虑靶向治疗。此外，从开始辅助治疗到第二次复发/死亡的时间（RPFS2），BRAFi+MEKi治疗组优于PD-1单抗组（31.7个月 vs 27.6个月）。RPFS2数据可能提示患者若初始选择靶向药物进行辅助治疗获益更多。

值得注意的是，这项研究的结果与北京大学肿瘤医院斯璐教授团队在柳叶刀子刊eClinicalMedicine上发表的一项国际多中心回顾性研究结果高度一致。该研究纳入了来自中国、日本、澳大利亚、德国、意大利、英国和美国共15个黑色素瘤中心的598例III期BRAF V600突变黑色素瘤术后辅助治疗患者。结果显示，达拉非尼联合曲美替尼组的mRFS显著优于PD-1治疗组（51.0个月 vs 44.8个月，P=0.003），降低疾病复发风险34%（HR 0.66）。特别是在亚洲患者亚组中，这一获益更为显著（HR 0.40）。多变量分析证实，达拉非尼联合曲美替尼与更好的RFS独立相关（HR 0.58，P=0.007）。

这两项研究的结果对临床实践具有重要指导意义，提示对于BRAF V600突变III期黑色素瘤患者，无论是在西方还是亚洲人群中，BRAFi+MEKi双靶向治疗都是辅助治疗的优选方案，相较PD-1抑制剂可为患者带来更长的RFS获益。

综合这两项研究的结果，对于BRAF V600突变III期黑色素瘤患者，无论是在西方还是亚洲人群中，BRAFi+MEKi双靶向治疗都是辅助治疗的优选方案。这些发现为临床决策提供了强有力的支持，有望进一步优化III期黑色素瘤患者的辅助治疗策略。

1099P - COMBI-EU: Adverse event management of adjuvant dabrafenib plus trametinib (D+T) in patients with BRAF V600-mutant melanoma

1099P COMBI-EU：达拉非尼联合曲美替尼（D+T）辅助治疗BRAF V600突变黑色素瘤患者的不良事件管理

在黑色素瘤辅助治疗领域，达拉非尼联合曲美替尼相关研究一直备受瞩目。关键性III期COMBI-AD研究证实了达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗显著改善了患者的RFS，从而确立了其在该患者人群中的标准治疗地位。同时COMBI-AD研究也发现26.2%的患者因不良事件（AE）停止治疗，其中最常见的原因是发热（9%）。随后的COMBI-APlus研究通过优化AE管理，特别是发热管理，采用改良的发热管理方法显著提高了治疗依从性，使更多患者完成治疗并从中获益（预估12个月RFS率91.8%）。

在此基础上，2024 ESMO年会公布结果的COMBI-EU研究进一步评估了达拉非尼联合曲美替尼在真实世界临床实践中的应用情况，重点关注了AE管理策略对治疗依从性的影响。研究采用了分层的AE管理策略，主要针对治疗相关不良事件（TRAE）和发热事件，将管理水平分为高（High）、低（Low）、部分管理（Partly managed）、NA等级别。对于TRAE，高水平管理指通过剂量减少来控制TRAE，或任何未导致治疗中断的TRAE管理；低水平管理包括1-2级TRAE或任何通过治疗中断管理的发热事件。对于发热，高水平发热管理指通过暂时中断治疗来控制发热，之后恢复全剂量治疗；低水平管理包括不改变治疗或直接停止治疗；部分管理是指通过剂量减少或治疗中断来控制发热，之后以较低剂量恢复治疗。

这项前瞻性、非干预性研究在德国31个治疗中心进行，纳入了225例完全手术切除的III期BRAF V600突变黑色素瘤患者。COMBI-EU研究的关键发现为达拉非尼联合曲美替尼在真实世界临床实践中的应用提供了宝贵依据。研究结果显示，通过AE管理策略，达拉非尼联合曲美替尼展现出更好的耐受性。61%的患者成功完成了12个月的辅助治疗，而仅有16%的患者因治疗相关AE停药。这一停药比例显著低于此前COMBI-AD研究中观察到的26.2%，充分反映了AE管理策略的有效性。患者对治疗的耐受性改善，进一步证实了达拉非尼联合曲美替尼在辅助治疗中可防可控，为临床实践提供了重要的指导意义。

80.4%的患者至少发生了1次TRAE，最常见的是肝酶升高（40%）、发热（30%）和疲劳（27%），但高水平TRAE管理改善了治疗依从性（高水平vs低水平HR 0.74）。特别值得注意的是，发热管理的重要性得到了突出体现：38%的患者报告至少1次发热事件，而高水平发热管理与改善的治疗依从性相关（HR 0.52），接受高水平管理的患者完成率高达75%。这些数据强烈支持了个体化AE管理策略在提高治疗依从性中的关键作用。虽然电子应用程序的使用率相对较低（15%），但使用者显示出略高的治疗完成率（75% vs 71%），提示数字化工具可能在优化患者管理中发挥潜在作用。在生活质量方面，虽然经历治疗相关AE与EORTC-QLQ-C30总分显著恶化相关（P=0.0039），但发热与生活质量无显著相关性（P=0.077），这一发现为临床实践中的症状管理提供了重要参考。

尽管该研究的有效性结果尚未成熟，中位RFS、DMFS和OS在分析时尚未达到，但因复发而审查的整体完成率达72%，反映了良好的治疗依从性，为达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗的长期获益奠定了基础。

这些多维度的发现共同证实了在真实世界临床实践中，通过优化AE管理，特别是发热管理，可以大幅提高达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗的依从性和完成率，从而最大化治疗获益。

审批码TMM0031735-74593，有效期为2024-09-25至2025-09-24，资料过期，视同作废

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-C Y X