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王哲海教授点评：双抗突破鳞癌用药壁垒，HARMONi-2研究塑造肺癌免疫更优方案

11月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导读

在2024年9月举办的世界肺癌大会（WCLC）中，由周彩存教授领衔的HARMONi-2研究结果正式公布，双抗新药在肺癌领域的探索和应用再度成为饱受关注的热点话题。

本期「肿瘤资讯」特邀王哲海教授参与访谈，深入解析HARMONi-2研究的价值及临床应用中的潜在优势人群。现将访谈内容精粹如下，以飨读者。

点击观看完整访谈视频

王哲海教授

·山东省肿瘤医院主任医师，教授

·中国临床肿瘤学会常务理事

·中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会副主任委员

·中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全专家委员会副主任委员

·中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员

·中国初级卫生保健基金会基层肿瘤防治专业委员会主任委员

·中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会副主任委员

·山东抗癌协会常务理事

·山东省癌症中心副主任

·山东省抗癌协会肺癌分会主任委员

双抗超越传统PD-1，

肺癌免疫治疗2.0时代已经来临

Q1：在WCLC首场主席研讨会上，HARMONi-2研究结果正式公布，现场掌声雷动。您如何评估HARMONi-2研究对肺癌治疗领域的意义？

王哲海教授

山东省肿瘤医院

首先要祝贺周彩存教授团队取得如此亮眼的结果，我们中国的研究成为了全球首个且唯一在单药对比帕博利珠单抗取得阳性结果的Ⅲ期临床研究，这是非常令人震撼和鼓舞的。

近年来，免疫治疗已经改变了非小细胞肺癌的治疗格局，尤其是以帕博利珠单抗为代表的PD-(L)1抑制剂的出现，让NSCLC患者的生存期得到了显著延长。而如今，在本次WCLC大会上，我们中国自主研发的PD-1/VEGF双抗为PD-1阳性的NSCLC患者带来了疗效上的显著提升，取得了一线治疗迄今最长的PFS，高达11.14个月，相比K药的5.82个月，几乎提升了一倍。

可以说，这一结果揭示了肺癌的免疫治疗已经迎来了2.0时代，以依沃西单抗为代表的双特异性抗体作为第二代免疫药物，已经在头对头的研究中证实了其疗效优于传统的免疫单抗，将为肺癌治疗领域带来新的变革。

PFS与ORR全面提升，

具有显著临床意义

Q2：请您结合HARMONi-2研究的疗效数据，谈谈您如何看待依沃西单抗在PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗中的临床价值？

王哲海教授

山东省肿瘤医院

本次WCLC大会公布的HARMONi-2研究数据中，最令人惊艳的莫过于其主要研究终点PFS，依沃西单抗对比帕博利珠单抗取得了决定性的胜出，HR值0.51，显著降低了疾病进展或死亡风险。

除了PFS之外，依沃西单抗单药治疗的客观缓解率和疾病控制率也优于K药。依沃西单抗组的ORR达到了50%，帕博利珠单抗组仅有38.5%;两组的DCR为89.9%对比70.5%，依沃西单抗组取得了显著的提升。

值得注意的是，本研究对照组帕博利珠单抗的客观缓解率与既往KN042/KN042-China研究（27.3%和31.3%）基本保持一致，因此，这种提升相比既往标准疗法是具有明显临床意义的。依沃西单抗在一线治疗当中能够给患者带来更好的疗效。

对于一线治疗来说，更好地缩瘤效果能为后续治疗带来更大的空间，也为患者带来更高的信心，更多的希望。因此，在提倡“好药用在前”的当下，依沃西单抗在PD-L1阳性NSCLC的一线治疗中具有重要的临床应用价值。

全亚组获益，

突破鳞癌用药壁垒

Q3：在当前精准化治疗与个体化治疗成为主流趋势的临床背景下，请您结合HARMONi-2研究的亚组分析数据，谈谈您认为依沃西单抗在哪些人群中更具有应用潜力及优势？

王哲海教授

山东省肿瘤医院

从亚组分析来看，依沃西单抗单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC全亚组显著获益： PD-L1表达1~49%患者人群HR为0.54；PD-L1表达≥50%的患者人群HR为0.48、不论非鳞癌或鳞癌，基线是否伴有脑转移、肝转移，依沃西单抗均呈现强阳性获益。

尤其对于鳞癌患者人群，既往KN407研究中，SQ-NSCLC一线免疫联合化疗PD-L1≥1%人群的数据显示，帕博利珠单抗联合化疗的mPFS是8.2个月，对比安慰剂+化疗的HR为0.5；而依沃西单抗单药方案对比帕博利珠单抗单药的HR是0.5。虽然是非头对头的比较，但也可以看出依沃西单抗在鳞癌“去化疗”治疗当中的显著效果。

依沃西单抗可以说是填补了鳞癌患者使用抗VEGF药物的空白，这是双特异性抗体在机制上的创新优势，也是鳞癌一线治疗当中极具潜力的突破点。若后续在鳞癌人群中能够得到广泛的数据验证，依沃西单抗将有希望成为晚期PD-L1阳性鳞状NSCLC一线治疗首选方案。

创新机制铸就更优安全性，

鳞癌人群广泛Ⅲ期研究布局

Q4：从HARMONi-2研究的安全性数据来看，依沃西单抗组的出血风险与对照组相比并未明显增加。基于此，您如何看待依沃西单抗在鳞癌患者中的探索和应用？

王哲海教授

山东省肿瘤医院

刚刚提到依沃西单抗在鳞癌人群中的优势，其实不仅体现在疗效上，更是体现在安全性方面。从HARMONi-2研究的入组基线来看，接受依沃西单抗治疗的鳞癌患者中有72.2%为中央型，10.0%患者的肿瘤存在空洞、坏死，6.7%患者存在肿瘤包绕重要血管，而依沃西单抗治疗的出血风险与对照组相比并未明显增加。也就是说，依沃西单抗其作可同时靶向PD-1和VEGF的双特异性抗体，在增加了抗血管生成治疗靶点的基础上，并未显著增加相关的不良反应风险，这是难能可贵的。

这一安全性方面的提升，可能与依沃西单抗的生物学机制有关。作为同时靶向PD-1和VEGF两个靶点的双特异性抗体，其两端能够同时结合不同的靶点，使得靶向和免疫相互协同的效果得以充分发挥，达到更好的临床疗效。并且，其两端分别与两个靶点结合后，形成的可溶性复合物结构较为稳定，可能一定程度上降低了不良反应的发生风险。

当然，这些机制上的创新猜想还需要更多的基础研究以及临床研究的验证。我们可以看到，当前依沃西单抗在鳞癌人群也进行了广泛的三期研究布局，包括AK112-306研究，是依沃西单抗联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状NSCLC。HARMONi-3研究，是依沃西单抗联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状NSCLC的国际多中心研究。我们期待研究结果尽早发布，为双特异性抗体在鳞癌人群当中的应用和探索提供更多的循证医学依据，也为更广泛的患者人群带来免疫治疗的新希望。

结语

创新药物的研发与应用，不仅是科技自立自强的生动实践，更是对人类健康福祉的深远贡献。依沃西单抗作为全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体，通过对疗效的提升和对优势人群的扩展，使肺癌的治疗迈入了一个全新的时代。

在临床应用当中，精准的治疗策略更能使得更多类型的肺癌患者从中受益，进一步实现了治疗机会的公平可及。双抗领域的突破，不仅彰显了我国医药创新的实力，亦是对全球医疗领域的一次积极贡献，更向全球展示了中国医药创新的力量与决心。

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-ZYL

12月10日

陈月

广东祈福医院 | 中医科

依沃西单抗作为全球首个PD-1/VEGF双特异性抗体，通过对疗效的提升和对优势人群的扩展，使肺癌的治疗迈入了一个全新的时代。

12月10日

戴明

厦门市中医院 | 肿瘤科

一线治疗迄今最长的PFS，高达11.14个月

12月10日

杜艳芳

金乡县人民医院 | 肿瘤内科

依沃西单抗为代表的双特异性抗体作为第二代免疫药物，已经在头对头的研究中证实了其疗效优于传统的免疫单抗，将为肺癌治疗领域带来新的变革。