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精准施策，全程管理：靶-免-靶是亚洲BRAF突变晚期黑色素瘤的优选序贯治疗模式

09月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

由于亚洲黑色素瘤患者的病理亚型、肿瘤生物学行为等与欧美人群迥异，因此免疫治疗在亚洲人群的研究数据并不理想，双靶方案仍然是亚洲BRAF突变晚期黑色素瘤患者的一线治疗优选。然而，一线治疗后，患者可能出现MAPK通路再激活和旁路激活导致BRAF抑制剂耐药，因此一线双靶耐药后，如何合理进行下一步治疗方案选择，全盘布局晚期黑色素瘤的二线及后线治疗，成为当前临床实践中探讨的热点问题。本期内容将通过回顾日本真实世界研究和靶向再挑战治疗相关研究，阐述亚洲黑色素瘤患者一线、二线和三线治疗的优选序贯模式。

日本真实世界研究：
双靶一线治疗的ORR和PFS优于双免治疗，双靶序贯 PD-1单抗是最常用的治疗模式

目前，BRAF突变的晚期黑色素瘤的全身治疗选择包括BRAFi/MEKi、PD-1单抗和PD-1单抗+CTLA-4抑制剂，但尚未有临床研究直接比较三者一线治疗亚洲晚期患者的疗效和安全性。为填补这一空白以及确定亚洲患者的最佳治疗顺序，日本率先开展了一项大样本真实世界研究，并于2023年在权威医学期刊《Cancer Medicine》上发表。

在日本多中心回顾性研究（B-CHECK-RWD）¹中，纳入了336例一线接受BRAFi+MEKi（n=236）、PD-1单抗（n=64）和PD-1单抗+CTLA-4抑制剂（n=36）的BRAF突变晚期黑色素瘤患者。中位随访19.9个月后，研究结果提示，双靶一线治疗亚洲人群的ORR和中位PFS明显优于免疫单药和双免一线治疗，安全性显著优于双免方案，OS获益可实现与免疫治疗持平（表1）。因此，免疫一线治疗方案并不是亚洲人群的首选，双靶方案更为合适。

表1. B-CHECK-RWD研究的有效性和安全性数据图片1.png

同时，为进一步消除混杂因素的影响并增强研究结论的可信度，研究者开展了倾向评分匹配（PSM）以评估双靶与免疫一线治疗之间的有效性。PSM分析中，双靶同样证实了相较于PD-1单抗具有更长的PFS和OS获益（图1），且优于双免一线治疗方案的PFS（图2）。

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图1. PSM分析中，双靶一线 vs PD-1单抗一线治疗的PFS和OS

亚组分析显示，BRAF V600E突变人群、BRAF V600K突变人群中D+T双靶均较安慰剂在8年RFS率方面取得优势，与整体人群获益趋势一致（图3）。

图片1.png 图3. BRAF V600E、BRAF V600K突变人群的RFS

图片3.png 图2. PSM分析中，双靶一线 vs 双免一线治疗的PFS和OS

在亚组分析中，对于ECOG PS ≥2、IV期（M1c/M1d）和LDH升高等预后更差的晚期患者，双靶一线方案同样表现出显著良好的PFS获益（图3），因此这类难治的患者更需要双靶一线治疗方案。

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图3.亚组分析中，一线治疗方案的PFS

那么双靶一线治疗耐药后，二线治疗方案应该怎么选择，疗效表现又是如何呢？从治疗顺序和生存结果来看，一线双靶耐药后临床实践中最常用的方案是PD-1单抗，二线PD-1单抗和双免治疗的ORR相近，但PD-1单抗的PFS2和OS获益优于双免方案。具体数据见表2。

表2. B-CHECK-RWD研究中，双靶序贯PD-1单抗或双免治疗的有效性结果图片5.png

总而言之，日本真实世界研究表明，双靶一线治疗方案优于双免治疗，且先靶后免的序贯治疗模式更适合亚洲人群。同时，结合欧美开展的SECOMBIT和DREAMseq研究^2,3可发现，日本真实世界研究中双免治疗的2年OS率更低（63.4% vs 73% vs 71.8%），而双靶治疗则相似（60.7 vs 65% vs 51.5%），这也侧面反映了免疫治疗在亚洲人群中的疗效更差，双靶方案在欧美和亚洲人群中疗效一致的特点。因此，BRAF突变晚期黑色素瘤的序贯治疗方案需要考虑人群差异，欧美人群先免后靶的疗效结果或许无法复制到亚洲人群中，而先靶后免则是亚洲人群更为合理的治疗选择。

靶向再挑战治疗为晚期患者后线治疗提供高效可行方案，实现靶-免-靶全程治疗管理

尽管先靶后免组合为亚洲患者带来了充足的PFS获益，但临床实践中仍不得不思考的问题是，对于既往接受过一线双靶和二线免疫的患者而言，三线治疗又应该如何选择，以实现全程治疗管理？根据既往基础研究提示，免疫治疗中断后，肿瘤微环境可“复位”至对BRAFi+MEKi敏感的状态，为靶向再挑战治疗提供临床获益⁴。同时，2024年发表于Cancer 期刊和2018年发表于European Journal Of Cancer 期刊的两项大样本量回顾性研究^5,6也充分证实了双靶再挑战治疗作为BRAF突变晚期黑色素瘤患者的后线治疗，可继续维持疾病缓解和PFS获益优势。具体有效性结果见表3。

表3. 两项回顾性研究中，靶向再挑战治疗的有效性结果图片6.png

综上，从日本真实世界研究和靶向再挑战治疗的回顾性研究中可观察到，靶（1L）-免（2L）-靶（3L）序贯治疗方案是符合亚洲人群临床实践的最佳治疗模式。通过靶-免-靶的治疗策略，可为晚期患者在不同的治疗阶段争取到最大的临床获益，并且通过PFS获益的累加，最终实现延长生存的目的。

小结

目前，2024年最新版CSCO黑色素瘤诊疗指南⁷中，双靶方案仍然是中国BRAF突变晚期黑色素瘤一线治疗的I级推荐，而二线治疗中优选PD-1单抗等免疫治疗，这与日本真实世界研究中先靶后免的治疗顺序一致。与此同时，虽然CSCO指南尚未针对三线治疗进行推荐，但根据靶向再挑战治疗的大样本回顾性研究结果，靶向再挑战可为免疫耐药的患者提供疾病缓解和PFS获益。因此，在当前临床实践中，靶（1L）-免（2L）-靶（3L）的全程治疗策略，可为中国患者带来更长的生存获益。

参考文献

1. Namikawa K,et al. Cancer Med. 2023 Sep;12(17):17967-17980.
2. Ascierto PA, et al. J Clin Oncol. 2023 Jan 10;41(2):212-221.
3. Atkins MB, et al. J Clin Oncol. 2023 Jan 10;41(2):186-197.
4. Frederick DT, et al. Clin Cancer Res. 2013 Mar 1;19(5):1225-31.
5. Valpione S, et al. Eur J Cancer. 2018 Mar;91:116-124.
6. Van Not OJ ,et al. Cancer. 2024 May 1;130(9):1673-1683.
7. 中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性黑色素瘤诊疗指南 2024

审批码TMM0024898-61067，有效期至2025-05-28，资料过期，视同作废

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