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【2024CSCO年会】Chan Y. Cheah教授：BTK降解剂或将开启惰性B细胞淋巴瘤治疗新篇章

09月24日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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BTK降解剂或开创惰性B细胞淋巴瘤治疗新纪元

Cheah Y. Chan教授：BGB-16673-101研究是一项针对BTK靶向蛋白降解剂的I期剂量递增研究。与传统小分子抑制剂不同，该药物通过直接诱导靶蛋白降解来发挥作用，因此其作用机制与BTK抑制剂存在显著差异。这一独特的机制使其在对共价及非共价BTK抑制剂耐药的惰性B细胞淋巴瘤患者中仍具疗效，展现出良好的应用前景。

目前的数据分析中，本研究共纳入25例惰性B细胞淋巴瘤患者，年龄中位数为72岁。其中近一半为华氏巨球蛋白血症（WM）患者，其余为滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）患者，年龄分布相对一致。大多数入组患者（约64%）在治疗前已接受共价BTK抑制剂治疗，而16%的患者则曾接受非共价BTK抑制剂。在既往接受BTK抑制剂的患者中，82%的患者因疾病进展而停止治疗。

目前在疗效可评估的惰性B细胞淋巴瘤患者中，有效率为75%。其中，FL患者的有效率为57%，MZL患者为60%，而WM患者的有效率高达92%。所有患者的疾病控制率为100%。研究中共有2例患者存在BTK突变，均为WM患者，且均在治疗后获得显著缓解。迄今为止，WM患者治疗后的IgM水平显著改善，血红蛋白也有所提升。尽管随访时间较短，大部分惰性B细胞淋巴瘤患者仍在研究中，因此我们计划继续开展II期和III期临床研究。基于目前的研究结果，BTK降解剂在BTK抑制剂暴露的惰性B细胞淋巴瘤患者中的前景广阔。

在安全性方面，该药物表现出良好的耐受性。目前，研究者未观察到心房颤动相关的不良事件（AE），仅发现1例3级高血压患者，该患者此前已有高血压病史，除此之外未发现其他严重AE。其他常见AE包括瘀伤（约32%任何级别，但无三级事件）、中性粒细胞减少（24%所有级别）及上呼吸道感染（24%所有级别）。除中性粒细胞减少外，其余AE大多轻微且未达到3级或更高级别。总体而言，本研究AE发生率较低，毒性特征与BTK抑制剂相似。尽管迄今未发现明显的心脏相关安全信号，但由于样本量较小，未来仍需更大规模的研究以进一步验证其安全性。

BTK降解剂抗肿瘤新机制，助力克服耐药性

Cheah Y. Chan教授：BTK降解剂与抑制剂的主要区别在于，前者能够与靶标形成三元复合物，并与E3连接酶结合，进而引发BTK的降解，形成多泛素化。这种催化机制使药物在无需持续结合靶标的情况下，能够中断致癌蛋白的复合物，从而破坏肿瘤细胞的生存机制，为克服耐药性突变提供了可能性。

在本研究中，大多数入组患者在接受治疗前均已接受过BTK抑制剂的治疗，涵盖了共价和非共价两种形式。由于耐药性，接受BTK抑制剂治疗的患者大多最终选择停药。尽管如此，BTK降解剂在本研究中的总体疗效仍令人鼓舞，总缓解率达75%。因此，我认为，BTK降解剂对BTK抑制剂耐药或进展的惰性B细胞淋巴瘤患者具有效果。在给药策略方面，BTK降解剂采用每日一次的持续给药模式，直至疾病进展，而非固定周期的有限期治疗。目前，研究者尚未完全了解BTK降解剂的抗耐药机制，这一领域仍在探索中。现阶段，相关问题尚需更多时间和数据的积累才能得到解答。

BTK降解剂的临床活性初显，未来研究指向更广泛适应症

Cheah Y. Chan教授：在本研究中，虽然仅为I期研究，尚未深入探索BTK降解剂在其他血液肿瘤亚型中的作用，但以往的临床研究已探讨BTK降解剂在慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中的疗效。初步结果显示，BTK降解剂在CLL中展现出一定的临床活性。此外，研究者在侵袭性B细胞淋巴瘤及大B细胞淋巴瘤中也观察到一些活性。因此，BTK降解剂可能对多数BTK靶向药物有效的疾病产生作用。未来，研究者将开展适当的II期和III期研究，以更深入地了解这些药物的最佳使用方法、适当的给药顺序及最佳组合。

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责任编辑：cherry
排版编辑：Cherry