根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据，2020年全球肺癌新发病例220万例，因肺癌死亡病例180万例，远超其他癌症类型，位居癌症死亡人数第一。肺癌最常见的病理类型包括腺癌、鳞癌和小细胞肺癌，其中肺腺癌所占的比例最高，且近年来发病率呈上升趋势[1]。由于腺癌富含血管，发生局部浸润和血行转移较早，易转移至肝、脑和骨，常累及胸膜引起胸腔积液，给临床治疗带来极大困难。BRAF 是人类重要的原癌基因之一，其突变发生在 3%~8%的肺腺癌中，约 50% 为 BRAF V600E 突变[2]。既往研究证实BRAF V600E 基因突变与中晚期 NSCLC患者预后不良相关，且化疗和免疫治疗获益有限。2023年3月，备受关注的达拉非尼+曲美替尼（简称D+T）药物组合在我国成功获批上市，用于治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC患者。此外，国内外多项临床指南均建议所有晚期肺腺癌患者都应该进行 BRAF 基因检测，而不考虑其临床特征[3]。
本期“少靶真探营”将分享一例左肺腺癌伴肝脏转移、骨转移（cT3N3M1 IV期）患者BRAF V600E 突变阳性患者使用达拉非尼联合曲美替尼一线治疗后疗效评价达部分缓解 (PR)，并实现超28个月无进展生存期 (PFS) 的诊疗经过。并该病例由茂名市人民医院张卓云医生提供，并邀请茂名市人民医院黄逸生教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。
现任茂名市人民医院肿瘤科学科带头人，肿瘤科三区主任
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会肿瘤营养MDT专家协作组委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会代谢调节治疗学组委员
广东省胸部疾病学会肿瘤急危重症专业委员会副主任委员
广东省器官医学与技术学会肿瘤介入专业委员会副主任委员
广东省器官医学与技术学会重症肿瘤学专业委员会副主任委员
茂名市医学会肿瘤化疗与生物治疗医学分会主任委员
广东省中医药学会肿瘤专委会常务委员
发表学术论文30余篇，其中SCI收录论文21篇。负责或参与国家、省市课题15项。2018年12月广东省卫生健康委员会遴选为广东省杰出青年医学人才。2021年7月评为茂名市第九批市管专家和拔尖人才。2021年茂名市庆祝“中国医师节”活动中获评“茂名市好医师”。
茂名市人民医院肿瘤三科 主治医师
广东省医院协会放射治疗科管理专业委员
茂名放射肿瘤学分会第一届委员会委员
茂名市医学会肿瘤化疗与生物治疗医学分会常委
病例简介
基本情况
基本信息：患者女，76岁
现病史：2021年10月8日患者因“腰部不适伴右髋右大腿疼痛3月”为主诉就诊于茂名市人民医院。
既往史：多年前有哮喘病病史，现间中有气促症状，2年前因“早搏”行“心脏射频消融术”，具体不详。
个人史：否认烟酒史。
辅助检查：
• 肿瘤标志物检查：癌胚抗原 31.18↑ng/ml；细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1) 4.03↑ng/ml；糖类抗原19-9 191.68↑U/mL。
• 影像学检查（2021年10月9日）：胸部CT增强：1、考虑左下肺肺癌（较大截面68mm x 66mm）并纵隔及左肺门、右侧腋窝淋巴结、T8-T10椎体及T10、T11棘突转移，建议进一步检查。2、双肺少许炎症。3、双肺肺气肿。4、左侧胸腔少量积液。全腹部CT增强：1、考虑肝右叶（33mm x 30mm）、右侧髂骨、髋臼、耻骨下支转移瘤。2、胆囊、脾脏、胰腺、双肾、双侧肾上腺、膀胱、子宫及双侧附件区未见明确异常（图1）。
• 2021年10月15日颅脑MRI增强提示：1、缺血性脑白质病变；左侧枕颞叶病灶建议复查；2、脑萎缩。
• 2021年10月16日全身骨扫描提示：全身多发放射性浓聚灶，考虑多发骨转移瘤。
• 2021年11月2日腮腺CT增强提示：左侧腮腺结节、左颈部肿大淋巴结，右侧下颌头骨质破坏，结合病史均考虑转移瘤可能，请结合临床分析（图2）。
病理检查：2021年10月12日行肺穿刺活检。病理诊断：（左肺肿物）检见大片干酪样坏死及钙盐记积，坏死组织周边纤维组织增生，见多核巨细胞，考虑慢性肉芽肿性炎，倾向结核，未排除合并肿瘤。免疫组化： OK7 (-)、TTP-1(-)、NapsinA (-)、 CK5/6 (-) 、P63 (-) 、 P40 (-) 、 Ki-67 (-)。2021年10月18日行超声引导下行肝肿物穿刺活检，病理结果：（肝肿物）腺癌，符合肺腺癌转移。免疫组化：CK (+)，CK8 (+)，CK7 (+)，TTF-1 (+)，NapsinA (+), CK19(+)，CK20 (-), CDX2 (-), Villin (-), Gly-3(-)，Hepat (-)，Ki67（30%+），CD34 (-)。
基因检测：肝肿物FFPE样本基因检测示：BRAF V600E 突变丰度 51.8% ；PD-L1蛋白检查结果示：TPS值=5%; CPS 值=5。
临床诊断：1.支气管或肺恶性肿瘤（左肺腺癌cT3N3M1（肝、骨转移） IV期 BRAF V600E突变）；2.肝继发恶性肿瘤 ；3.骨继发恶性肿瘤。
治疗过程
一线治疗：“达拉非尼+曲美替尼”双靶方案， PFS达28个月+
治疗方案：患者于2021年11月3日开始口服达拉非尼150mg bid + 曲美替尼2mg qd靶向药物治疗至今。2021年11月5日起予行腰骶部及右髋骨转移瘤姑息放疗治疗，剂量30Gy/10f。
疗效评价：治疗初期，患者反复发热，每天午后出现发热，体温不超过38°C，可自行退热；同时伴有全身皮肤瘙痒，无明显皮疹，口服西替利嗪后可缓解。疗效评价PR。
· 胸部影像学检查随访结果：
双靶方案治疗后4个月（2022年3月18日）影像学复查结果示：对比前片(2021-12-06)：癌灶及部分淋巴结较前缩小，骨转移瘤密度较前增高，考虑 T9、T10椎体病理性压缩性骨折，原T9-T11棘突病理性骨折现显示不清，新见左下肺结节。双靶方案治疗后7个月（2022年6月8日）影像学复查结果示：对比前片(2022-03-18): 考虑左下肺肺癌并纵隔及左肺门、右侧腋窝淋巴结、C7、骨性胸廓多发转移，考虑T9、T10椎体病理性压缩性骨折；左下肺结节，未除外左下肺转移瘤；左下肺癌灶较前缩小，余大致同前。2023年5月30日（双靶治疗后18个月）CT及三维重建示：左下肺癌灶及部分纵隔淋巴结较前稍缩小，余大致同前。2024年1月25日（双靶治疗后25个月）CT及三维重建示：左下肺癌灶及部分纵隔淋巴结较前稍缩小，余大致同前。
· 腹部+盆腔影像学检查随访结果：
双靶方案治疗后4个月（2022年3月18日）腹部及盆腔影像学复查结果示：对比前片(2021-12-06)：肝内病灶较前缩小，骨盆转移瘤较前增大伴周围软组织肿块形成，右侧髂骨、髋白伴病理性骨折；现未除外L1椎ti3转移瘤。双靶方案治疗后7个月（2022年6月8日）影像学复查结果示：对比前片(2022-03-18)：肝内病灶较前缩小;骨盆转移瘤较前增多，软组织肿块较前缩小，部分骨转移瘤密度较前增高。2023年5月30日（双靶治疗后18个月）影像学复查结果示：新见L1椎体压缩性病理性骨折，右侧髋臼转移瘤周围软组织肿块较前增大，余同前。2024年1月25日（双靶治疗后25个月）CT及三/四维重建示结果大致同前）（图4）。
· 颅脑影像学检查随访结果：
双靶方案治疗后4个月（2022年3月18日）颅脑MRI平扫+增强复查结果示：对比前片(2021-12-04)：1、左侧枕颞叶结节，如前，建议复查; 2、缺血性脑白质病变; 3、脑萎缩; 4、右侧额顶骨结节，同前相仿（图5）。
审批码TML0031155-73646，有效期至2025.09.24，资料过期，视同作废。
1. Han, B., et al., Cancer incidence and mortality in China, 2022. Journal of the National Cancer Center, 2024. 4(1): p. 47-53.
2. Davies, H., et al., Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature, 2002. 417(6892): p. 949-54.
3. Schmid, K., et al., EGFR/KRAS/BRAF mutations in primary lung adenocarcinomas and corresponding locoregional lymph node metastases. Clin Cancer Res, 2009. 15(14): p. 4554-60.
4. Planchard, D., et al., Dabrafenib in patients with BRAF(V600E)-positive advanced non-small-cell lung cancer: a single-arm, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2016. 17(5): p. 642-50.
达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064
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