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「少靶真探营」四线“D+T”双靶再挑战，为中年多发脑转移BRAF V600E突变肺癌患者再延15个月生存期

09月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导语

肺癌脑转移瘤属神经肿瘤特殊类型。患者多因临近脑组织受压或侵犯出现相应的临床表现就诊而发现，肺部原发症状不明显，易被误诊并且预后差。文献报道肺癌脑转移是多达10% 肺癌患者的最初表现，不治疗中位生存期为4-6周，治疗后中位生存期为4-6个月，1年生存率不足10%^{[1, 2]}。非小细胞肺癌（ NSCLC）患者中，肺腺癌发生脑转移的风险约为 11%。在多学科综合治疗理念的指引下，对于存在敏感基因突变的脑转移NSCLC患者，优先推荐靶向药治疗，改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者的生存时间。

本期“少靶真探营”将分享一例右肺腺癌（cT3N3M1c IVB期）BRAF V600E 突变阳性伴多发脑转移NSCLC患者的诊疗经过。该患者一线化疗7个月后即出现疾病进展，随后采用“达拉非尼联合曲美替尼”方案作为二线治疗，最佳疗效为部分缓解（PR），无进展生存期（PFS）为11个月。后患者再次疾病进展行三线放疗后靶向再挑战，无进展生存期 PFS达15个月。该病例由复旦大学附属肿瘤医院吴振华医生提供，并邀请复旦大学附属肿瘤医院医院胡志皇教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期NSCLC患者提供有益启示。

胡志皇

医学博士、副主任医师

复旦大学附属肿瘤医院胸部肿瘤内科科主任助理
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
中国抗癌协会临床肿瘤化疗专委会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会 COE秘书
中国临床肿瘤学会（CSCO）会员
上海市医学会肿瘤内科分会青年委员
上海市抗癌协会青年理事
上海市抗癌协会肺癌专委会委员
上海市抗癌协会CRPC青委会常委
从事肺癌、食管癌等胸部肿瘤的内科治疗与研究，在新靶点鉴定、分子标志物研究、肿瘤姑息治疗等领域有较深入研究，曾在British Journal of Pharmacology, Oncologist, Translational Lung Cancer Research等杂志发表SCI论文十余篇，主持科研基金2项。

吴振华

复旦大学医学博士主治医师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科
从事胸部肿瘤的内科治疗与研究
主要研究方向为非编码RNA与肿瘤转移的机制研究
以第一作者发表SCI论文7篇，主持国家自然科学基金青年项目一项

病例简介

基本情况

基本信息：患者男，48岁

病史摘要：患者因“反复咳嗽1个月” 于2020年2月外院行胸部CT检查，结果提示右肺占位。依据CT检查，分期：cT3N3M1c。后肺穿刺病理示：肺腺癌，NGS检测发现BRAF V600E突变。外院骨扫描结果提示多发骨转移。

初步诊断：右肺腺癌伴骨转移（ cT3N3M1c IVB期，BRAF V600E突变）

治疗过程

一线治疗：
2020年2月18日至2020年6月7日行一线培美曲塞900mg d1+顺铂120mg d1，q3w方案化疗6疗程，同时予双膦酸盐抑制骨质破坏。
2020.7.1我院PET/CT复查疗效评估PR。2020.7.13、2020.8.11、2020.9.10予培美曲塞维持治疗3程。2020.9患者出现头痛及下肢无力，外院脑MRI提示脑转移瘤伴瘤内出血，遂2020.09.25-2020.10.12行全脑放疗DT 30GY/10次。
2020.11.2我院脑MRI：颅内多发转移瘤，左侧额叶病灶较大、内伴出血。疗效评估PD。一线化疗PFS为7个月。

图1. 患者2020年7月PET-CT检查结果

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图2. 患者2020年11月放疗后脑部增强MRI检查结果

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图3. 患者2020年11月胸部增强CT检查结果

二线治疗：2020年11月26日患者入组“达拉非尼与曲美替尼联合治疗在中国BRAF V600E突变阳性转移性NSCLC肺癌患者中的安全性和有效性的开放、单臂研究（D+T临床研究）”，予以“达拉非尼150mg，po，bid +曲美替尼2mg，po，qd”方案。最佳疗效PR，耐受性良好。2021年患者出现疾病进展，首次D+T治疗PFS为11个月。

图4. 患者双靶方案治疗（用药6周、10月后）后影像学检查结果

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图5. 患者双靶方案治疗后首次进展影像学检查结果

三线治疗：2021年11月22日至2021年12月15日行胸部放疗 45Gy/18次，2021年11月19日停用“D+T”方案。治疗期间患者出现贫血 1级、碱性磷酸酶增高 1级和尿隐血阳性 2级不良反应。

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图6. 2021年12月患者胸部放疗后影像学检查结果

四线治疗：2021年12月20日予以患者再次挑战“D+T”方案。2023年3月15日疾病再次进展。用药期间患者治疗相关不良事件多为轻度：贫血 1级、碱性磷酸酶增高 1级、尿隐血阳性 2级、高甘油三酯血症 1级和低钠血症 1级，耐受性良好，PFS为15个月。

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图7. 2022年12月患者双靶治疗再挑战12个月后影像学检查结果

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图8. 2023年3月患者疾病再次进展后影像学检查结果

病例小结

中年男性，初诊晚期肺腺癌，BRAF V600E突变；
一线化疗PFS 7个月，出现多发脑转移，PS 1分；
二线D+T治疗，最佳疗效PR，PFS11个月，耐受性良好；
三线放疗后，D+T 再挑战PFS15个月，耐受性良好。

专家点评

胡志皇教授：“ 达拉非尼 + 曲美替尼” （泰菲乐^®+迈吉宁^®）双靶方案显著延长BRAF V600突变多发脑转移NSCLC患者总生存

脑是各种恶性肿瘤的常见转移部位，肺癌脑转移占全部颅内转移瘤的14%-45%，为最常见的脑转移瘤^[3]。肺癌因肺脏血液循环丰富，受血管运动与胸腔压力等特殊解剖结构特点的影响常发生远处转移。且肺癌细胞具有嗜神经组织的特性，尤其对中枢神经系统组织具有特别的亲和力。故肺癌脑转移最为多见，特别是肺腺癌脑转移超过50%^[4]。NSCLC发生脑转移后平均生存期仅为1-2个月，预后极差。近年来大量临床研究结果显示，靶向药物分子量小，更易通过血-脑屏障，有助于药物在脑组织内发挥作用，达到杀灭肿瘤细胞的目的^[5]。基于此，国内外多项权威指南的推荐，建议肺癌脑转移患者进行包括EGFR、ALK、RET、BRAF、MET等在内的基因检测。因此，临床应尽量提高突变靶点的检出率^[6]。

BRAF 是人类重要的原癌基因之一，其突变发生在3%~8%的肺腺癌中，约50%为 BRAF V600E 突变^[7]。既往研究证实BRAF V600E基因突变与中晚期NSCLC患者预后不良相关，且化疗和免疫治疗获益有限。BRAF V600E突变导致BRAF激酶持续活化，进而激活下游MEK-ERK信号通路，促进肿瘤细胞增殖和存活。这一分子特征为靶向治疗提供了理论基础和治疗靶点。2023年3月，备受关注的达拉非尼（BRAF抑制剂）+曲美替尼（MEK抑制剂）药物组合在我国成功获批上市，用于治疗BRAF V600突变阳性转移性NSCLC患者。此外，国内外多项临床指南均建议所有晚期肺腺癌患者都应该进行 BRAF 基因检测，而不考虑其临床特征^[8]。

本例患者的治疗策略选择展现了NSCLC治疗领域的演进及个体化治疗的重要性。患者2020年2月初始接受化疗，获得7个月的PFS，这反映了在BRAF靶向药物尚未在我国广泛应用时的标准治疗方案。尽管化疗仍是晚期NSCLC的基石治疗之一，但对于携带驱动基因突变的患者，靶向治疗通常能带来更优的疗效和生活质量。在疾病进展并出现多发脑转移后，患者转为接受达拉非尼联合曲美替尼的双靶组合方案，治疗仅6周后，疗效评价即为PR，并取得了11个月PFS，凸显了该方案在实际临床中的有效性。早在2017年，FDA和EMA就根据全球注册临床研究BRF113928优异的结果批准D+T联合治疗BRAF V600E突变晚期NSCLC患者。BRF113928研究结果表明，D+T较达拉非尼单药有更高的客观缓解率（ORR=64%）、更长的PFS（14.6个月）和总生存期（OS=24.6个月），该研究的三个队列中有4例脑转移患者，结果显示单药或联合治疗对颅内疾病均有控制作用^[9]。

更值得注意的是，在接受放疗后的三线治疗中，患者再次使用达拉非尼联合曲美替尼，获得了15个月的PFS。这不仅突出了BRAF-MEK抑制剂联合方案的持久疗效，也提示在特定患者中，即使是在疾病进展后，靶向治疗再挑战仍可能带来显著获益。且在用药期间，患者无明显不良反应，耐受性较好。在本例中，患者2020年初诊时即诊断为多发脑转移，这一情况通常预示着预后不佳。然而，基于达拉非尼+曲美替尼的后续治疗结果令人鼓舞，突显了靶向治疗在管理BRAF V600E突变阳性NSCLC脑转移中的潜力。同时，该患者的治疗历程充分体现了根据患者个体情况和疾病进展动态调整治疗策略的重要性。

总结而言，本例病例不仅验证了达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600E突变NSCLC患者中的显著疗效，特别是在面对脑转移这一棘手问题时的优越性，也为我们提供了宝贵的临床实践见解。它强调了精准医疗在肺癌治疗中的核心地位，同时也提醒我们，在复杂的临床情境中，个体化治疗策略、多学科协作以及持续的疗效监测对于优化患者预后至关重要。随着我们对BRAF突变NSCLC生物学特性的深入理解和更多长期随访数据的积累，我们有理由期待BRAF突变NSCLC患者，即使是面临脑转移，其治疗前景也将不断改善。

审批码TML0030829-73058，有效期至2025.09.23，资料过期，视同作废。

参考文献

1. Zhao, J., et al., EGFR mutation status of paired cerebrospinal fluid and plasma samples in EGFR mutant non-small cell lung cancer with leptomeningeal metastases. Cancer Chemother Pharmacol, 2016. 78(6): p. 1305-1310.
2. Chamberlain, M.C., Leptomeningeal metastasis. Curr Opin Oncol, 2010. 22(6): p. 627-35.
3. Hao, Y. and G. Li, Risk and prognostic factors of brain metastasis in lung cancer patients: a Surveillance, Epidemiology, and End Results population‑based cohort study. Eur J Cancer Prev, 2023. 32(5): p. 498-511.
4. Villano, J.L., et al., Incidence of brain metastasis at initial presentation of lung cancer. Neuro Oncol, 2015. 17(1): p. 122-8.
5. Zhao, Z., et al., Targeting Strategies for Tissue-Specific Drug Delivery. Cell, 2020. 181(1): p. 151-167.
6. 神经肿瘤专业委员会, 中国肿瘤整合诊治指南（CACA) 中枢神经系统转移瘤. 2022.
7. Davies, H., et al., Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature, 2002. 417(6892): p. 949-954.
8. Schmid, K., et al., EGFR/KRAS/BRAF mutations in primary lung adenocarcinomas and corresponding locoregional lymph node metastases. Clin Cancer Res, 2009. 15(14): p. 4554-60.
9. Planchard, D., et al., Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2017. 18(10): p. 1307-1316.

达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064

责任编辑：CY
排版编辑：YX