2022年我国新发肺癌106.06万，肺癌相关死亡73.33万，发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位[1]。肺癌发病隐匿，确诊时约50％患者为晚期 ( IV期)，骨转移是肺癌常见转移部位之一，引起的骨继发性损害是肺癌进入晚期的重要标志。骨转移常预示患者生活质量的下降和生存期的缩短。研究表明肺癌骨转移发生率大约为10%-15%[2]。肺癌骨转移后患者的中位生存时间仅为6-10个月[3]。随着影像学和核医学技术的不断进步，骨转移早诊水平相较以往有所提升。与此同时，在精准治疗模式理念的推动下，分子靶向药物如酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的广泛应用为阳性驱动基因NSCLC骨转移患者带来了生存率的明显改善。2022 年 3 年，“ 达拉非尼 + 曲美替尼”成为中国唯一获批肺癌适应症且医保准入治疗BRAF V600 突变 晚期NSCLC 患者的标准治疗方案，进一步促进患者实现更长生存期、更高生活质量的美好愿景。
本期“少靶真探营”将分享一例BRAF V600E 突变左肺上叶浸润性腺癌T2N3M1b IVA期（双肺门淋巴结、纵隔淋巴结、左颈部淋巴结多发转移）、骨转移患者的诊疗经过。该患者一线抗血管生成联合化疗和骨改良药物1周期后出现IV级骨髓抑制不良反应。随着双靶治疗方案在我国的顺利获批，2023年4月予以患者 “达拉非尼联合曲美替尼”方案作为二线治疗，并继续辅以骨改良药物。靶向治疗仅1个月后肺部原发病灶、多发转移淋巴结影像学检查即呈退缩表现。治疗初期患者出现间断低热不良反应，但对症治疗或自行即降至正常，且此后未再出现发热症状。该患者最佳疗效评价PR并维持至最后一次随访（2024年5月），无进展生存期 （PFS） 已超14个月，并持续获益中。并该病例由山西省肿瘤医院陈一非医生提供，并邀请山西省肿瘤医院苏文忠教授进行精彩点评。以期为临床合理使用 “双靶”方案治疗BRAF V600 突变晚期/转移性NSCLC患者提供有益启示。
山西省肿瘤医院呼吸三科 主任 主任医师
山西省肿瘤医院感染科 副主任
山西省抗癌协会精准治疗专业委员会主任委员
山西省抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会副主任委员
山西省医师协会肿瘤心脏专业委员会副主任委员
中国中药协会肿瘤药物研究委员会常委
北京肿瘤防治研究会转化医学分会常委
山西省抗癌协会肺癌专业委员会常委
山西省抗癌协会化疗专业委员会委员
山西省肿瘤医院呼吸内科 三病区 主治医师
山西省抗癌协会肺癌精准治疗专业委员会委员
山西省医师协会呼吸医师分会委员会委员
山西省肿瘤医学医疗控制中心肺癌专委会秘书
山西省老年医学学会肿瘤MDT分会委员
病例简介
基本情况
基本信息：患者男，55岁
病史摘要：患者于2022年12月无明显诱因出现咳嗽、咳痰，偶有痰中带血，未予重视及诊治，2023年2月5日出现活动后气短，就诊于当地医院，行胸部CT 提示：左肺舌段占位伴肺门、纵隔淋巴结肿大，给予抗感染治疗。2023年2月10日收住山西省肿瘤医院呼吸内科。患者自发病以来体重减轻约4kg。
既往史：否认基础疾病。
个人史：吸烟30余年，20支/日，偶尔饮酒。
家族史：否认肿瘤相关遗传家族史。
辅助检查：
· 2023年2月23日胸部CT：左肺上叶舌段占位（4.9*3.8cm），考虑肺癌；双肺门及纵隔淋巴结增大，较大者短径约3.2cm，考虑转移；
· 浅表淋巴结彩超：左颈IV区淋巴结肿大，考虑转移。
· 骨扫描示：左侧第6肋骨骨转移。
· 头颅核磁、腹部CT未见肿瘤转移征象。
· 化验回报：血常规、肝肾功能、凝血系列、肿瘤标志物等均未见明显异常。
病理诊断：行气管镜下左肺舌叶活检术诊断为浸润性腺癌。
免疫组化结果：AE1/AE3 (+), CK7 (+), TTF-1 (+), Napsin-A (+), CK5 (-), Syn (-), ki-67 （约70%）, ALK(D5F3) (-), ALK(D5F3阳性对照) (+), ALK(D5F3阴性对照) (-), P40 (-), 符合少许腺癌组织。
基因检测：BRAF V600E 16.94%, PD-L1<1%。
临床诊断：左肺恶性肿瘤 腺癌 T2N3M1b IVA期；双肺门淋巴结转移；纵膈淋巴结转移； 左颈部淋巴结转移；骨转移； BRAF V600E 突变；PD-L1 阴性；PS 1分。
治疗过程
一线治疗：抗血管生成 + 化疗+骨改良药物
治疗方案：虽建议患者行“达拉非尼+曲美替尼”治疗方案，但基于患者意愿于2023年3月10日行“贝伐珠单抗400mg靶向+培美曲塞500mgd1+卡铂 600mg + 伊班膦酸钠 4mg ”1周期。
疗效评价：患者出现IV°骨髓抑制。
二线靶向治疗：“达拉非尼+曲美替尼”双靶方案+骨改良药物， PFS为14个月+
治疗方案：2023年4月6日起予以患者“达拉非尼150mg, bid+曲美替尼2mg, qd”口服双靶方案 + 伊班膦酸钠 4mg，Q4w治疗。
疗效评价： 2023年5月5日患者双靶治疗1个月后首次复查，影像学资料示较2023-2-23胸部CT旧片，患者左肺上叶舌段占位缩小（4.2*2.4cm），内可见空洞；左肺门及纵隔部分淋巴结缩小（2.5cm）；头颅核磁、腹部CT、骨扫描较前未见明显变化。疗效评价:（缩小的）SD。口服2周时出现发热，体温最高39.0℃，对症治疗或自行降至正常。2023年10月（D+T治疗6个月）后未再出现发热症状。
随后患者治疗后7个月随访，胸部CT示：双侧胸廓对称，左肺上叶舌段可见软组织密度结节影，最大截面约（2.6*1.9cm）；纵隔居中，双肺门及纵隔内多发增大淋巴结影，左肺门较大者短径约2.5cm。头颅核磁、腹部CT、骨扫描较前未见明显变化。最佳疗效：PR。2024年5月7日（靶向治疗13个月后）复查最佳疗效评价：维持PR（图2-4）。
图2. 患者双靶方案治疗（用药1个月）后首次影像学检查结果
图3. 患者双靶方案治疗（用药7个月）后第二次影像学检查结果
图4. 患者双靶方案治疗（用药13个月）后第三次影像学检查结果
审批码TML0030828-73057，有效期至2025.09.23，资料过期，视同作废。
1. 郑荣寿, 陈., 韩冰峰等, 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析. 中华肿瘤杂志, 2024.
2. Hernandez, R.K., et al., Incidence of bone metastases in patients with solid tumors: analysis of oncology electronic medical records in the United States. BMC Cancer, 2018. 18(1): p. 44.
3. [Expert Consensus on the Diagnosis and Treatment of Bone Metastasis in Lung Cancer (2019 Version)]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2019. 22(4): p. 187-207.
4. 支修益，王洁，刘伦旭，赵军等, 中国肺癌骨转移临床诊疗指南（2024 版）. 中国胸心血管外科临床杂志, 2024. 31(5): 643-653.
5. Planchard, D., et al., Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2017. 18(10): p. 1307-1316.
6. Planchard, D., et al., Phase 2 Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With BRAF V600E-Mutant Metastatic NSCLC: Updated 5-Year Survival Rates and Genomic Analysis. J Thorac Oncol, 2022. 17(1): p. 103-115.
达拉非尼+曲美替尼简明处方：https://doctor.liangyihui.net/#/doc/135064
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