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双靶“再挑战”为BRAF突变晚期黑色素瘤经治患者提供高效可行方案

2024年09月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

相对于免疫治疗，BRAFi+MEKi联合治疗是目前中国BRAF突变晚期黑色素瘤患者的一线优选方案。BRAFi+MEKi联合方案通过抑制RAS-BRAF-MEK信号通路，为BRAF突变黑色素瘤患者带来了显著的缓解率和无疾病进展生存获益，但治疗过程中MAPK通路再活化和旁路途径激活等耐药机制的发生，可能会导致疾病进展。当一线BRAFi+MEKi联合治疗发生耐药后，如何合理选择后续治疗方案，为患者带来持续的临床获益呢？本文将通过探讨BRAFi+MEKi再挑战治疗策略，以期为晚期患者的后线治疗提供启发。

肿瘤休眠与肿瘤微环境改变为BRAF靶向治疗再挑战提供理论基础

对于无法切除或转移性黑色素瘤患者，若既往接受过某种药物后治疗获益，且在疾病进展后再次使用同类药物治疗，称之为“再挑战”¹。

“再挑战”策略的机理主要包括肿瘤细胞休眠和肿瘤异质性两个方面：

肿瘤细胞休眠：靶向治疗后残余肿瘤负荷低于检测阈值，但肿瘤细胞并未完全清除，部分休眠的BRAF突变肿瘤细胞仍保留对靶向治疗的敏感性，待外界条件发生变化时可再活化，此时再挑战治疗有效²；
肿瘤异质性：靶向治疗后可导致少数耐药细胞克隆并占据主导地位，最终导致疾病进展，而一旦停止靶向治疗或更改其他治疗方案后，敏感细胞再次恢复克隆，此时接受再挑战治疗有效^3,4。

图片1.png 图. 再挑战治疗的生物学原理

集疗效与安全性于一身，双靶再挑战治疗提供高效可行方案

目前，两项大样本量临床研究表明，在既往接受过BRAF靶向治疗的晚期黑色素瘤患者中，接受免疫治疗疾病进展后，再次接受BRAFi+MEKi再挑战治疗，可实现疾病缓解和无进展生存期（PFS）双重获益，且安全性良好。

多中心回顾性研究：双靶再挑战治疗可获得疾病缓解和无疾病进展双重获益

一项纳入116例转移性黑色素瘤患者的多中心回顾性研究⁵，充分证明了BRAFi联合MEKi或BRAFi单药再挑战治疗的优效性。

入组患者中，多数既往接受的一线治疗方案为BRAFi单药（58.6%），其次为BRAFi+MEKi（35.3%），少数为BRAFi+免疫治疗（4.3%）；再挑战治疗时，多数患者接受BRAFi+MEKi的联合方案（66.4%），其次为BRAFi单药方案（33.6%）。再挑战治疗前，最常见的间隔治疗方案为免疫治疗（72%）。同时，再挑战治疗患者的基线水平较差，所有患者的平均器官转移数量为3个，83%的患者处于M1c期，59%的患者LDH水平高于正常上限，44%的患者有脑转移。

中位随访15.7个月后，结果显示，靶向再挑战治疗的疾病缓解率（RR）达42.3%，完全缓解率（CR）3%，中位PFS达5个月，中位总生存期（OS）达9.8个月。此外，在83例因疾病进展而停止BRAFi治疗的患者中，31例（37.3%）对再挑战治疗有反应（30例部分缓解，1例完全缓解），再挑战治疗为1/3以上因疾病进展而停止靶向治疗的患者带来疾病缓解。以上结果充分证实了靶向再挑战治疗是可选方案，为晚期经治患者再次带来了疾病缓解机会和无进展生存获益。

在单变量和多变量 Cox 回归模型中，研究者发现LDH水平、转移部位数量是再挑战治疗患者生存期的独立预后因素，而且接受BRAFi+MEKi联合方案的生存获益优于BRAFi单药方案（HR 0.45，95% CI 0.28–0.70，P< 0.001）。结果提示，对于预后较差的患者，更应优先选择双靶再挑战治疗，以期获得更好的预后改善。

表. 多中心回顾性研究中，不同风险组的OS数据图片2.png

最新大样本回顾性研究：基线预后水平较差的患者，仍能从靶向再挑战治疗中获益

2024年发表在Cancer的大样本回顾性研究，同样证实了BRAFi+MEKi再挑战治疗可为基线水平较差的晚期黑色素瘤患者带来优异的疾病缓解和无进展生存获益⁶。

研究共纳入了468例治疗难度较大的晚期BRAF突变黑色素瘤患者，其中17%的患者 LDH水平高于2倍正常上限，19.7%的患者ECOG PS ≥2，50.7%的患者伴有脑转移，87.8%的患者为M1c或M1d。再挑战治疗前，最常见的间隔治疗方案为免疫治疗（76.3%）。

中位随访42.6个月后，结果显示，靶向再挑战治疗的客观缓解率（ORR）为43%，疾病控制率达62%，mPFS为4.8个月，mOS为8.2个月，与前述多中心回顾性研究的疾病缓解率（42.3%）和PFS（5个月）获益一致。同时，亚组分析结果表明，无症状或有症状脑转移患者的ORR为 42%，mPFS为4.3个月，中位OS为 6.8 个月，可看到预后较差的患者同样能够从再挑战治疗中获益。

除获得确切疗效以外，双靶再挑战治疗的安全性同样有保证。与首次接受靶向治疗的患者相比，再挑战治疗期间经历≥3级不良反应的患者比例更少（10.9% vs 21.2%；P<0.001），并且再挑战治疗中因不良反应而停止治疗的患者比例也更低（10.6% vs 16.7%）。这或许与患者首次接受靶向治疗后不能耐受，再挑战治疗期间进行了剂量调整有关。

表. 大样本回顾性研究中，不同患者人群的临床获益图片3.png

此外，在多变量逻辑回归模型和多变量Cox比例风险模型分析中，延长治疗间隔有利于降低再挑战治疗患者的疾病进展风险及死亡风险。具体而言，治疗间隔按＞3个月 vs ＜3个月比较时，两组患者疾病进展风险无显著差异；而当治疗间隔按＞6个月 vs＜ 6个月、＞12个月 vs ＜12个月分组时可看到，治疗间隔较长的患者疾病进展风险显著下降。同时，相较于治疗间隔＜12个月组，治疗间隔＞12个月的患者死亡风险显著降低。总体来看，治疗间隔较长的组，再挑战治疗的患者预后更佳。

表. 不同治疗间隔亚组中，患者的疾病进展风险或死亡风险图片4.png

综上，从两项大样本量回顾性研究结果来看，靶（1L）-免（2L）-靶（3L）的序贯治疗方案是符合临床实践的诊疗策略，并且与靶向及免疫治疗互相激发其药物应答机制相符合：当BRAFi+MEKi一线治疗后，黑色素瘤的抗原表达增加、CD8+ T细胞浸润增多，肿瘤微环境发生了有利的免疫学改变，可提高二线免疫治疗的疗效；而当免疫治疗中断后，肿瘤微环境可“复位”至对BRAFi+MEKi敏感的状态，靶向再挑战治疗从而再次实现良好的疾病控制和无进展生存获益⁷。

小结

BRAFi+MEKi一线治疗后耐药的发生，无疑会降低患者治疗效果，甚至导致疾病进展。两项大样本回顾性研究表明，双靶再挑战治疗为患者带来可观的临床获益和良好的安全性，疾病缓解率可达40%以上，mPFS可达5个月。此外，即使在ECOG评分高、LDH水平升高和转移部位数量≥3等预后较差的晚期患者中，BRAFi+MEKi再挑战治疗依旧获益良好，并且延长治疗间隔时长（＞6个月或12个月）与再挑战治疗更佳的生存预后有关。以上结果充分证实了BRAFi+MEKi再挑战治疗是晚期BRAF突变黑色素瘤患者后线治疗的有力补充，可为既往接受过靶向治疗的患者带来高效可行的解决方案。

审批码TMM0022944-55928，有效期至2025-04-28，资料过期，视同作废

参考文献

[1] Gebhardt C, et al. Eur J Cancer. 2020 Oct;138:68-76.
[2] Yeh AC, Ramaswamy S. Cancer Res. 2015 Dec 1;75(23):5014-22.
[3] Alvaro H Ingles Garces, et al. Cancer Treat Rev. 2023 Jul;118:102583.
[4] Kuczynski EA, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Oct;10(10):571-87.
[5] Valpione S, et al. Eur J Cancer. 2018 Mar;91:116-124.
[6] Van Not OJ ,et al. Cancer. 2024 May 1;130(9):1673-1683.
[7] Frederick DT, et al. Clin Cancer Res. 2013 Mar 1;19(5):1225-31.

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