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一年经治，十年守护：D+T双靶是BRAF突变恶黑辅助治疗的更优选择

09月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

黑色素瘤恶性程度较高，在我国发病率近0.9/10万，每年新发约2万例，且呈逐年上升的趋势¹。手术是黑色素瘤的主要根治手段之一，然而我国黑色素瘤患者5年无疾病生存（DFS）率仅为12%，晚期患者中位生存期（OS）只有20个月²。辅助治疗是术后的补充治疗手段，目的是降低患者复发、转移风险，对于（ⅡB ~ ⅢA期）及极高危（ⅢB ~ Ⅳ期）患者，术后辅助治疗可有改善患者生存³。

RFS/DFS是黑色素瘤辅助治疗临床研究的关键临床终点之一，在临床试验设计及应用中特指根治性治疗达到完全缓解后至疾病复发的生存时间，是外科治疗常用的临床终点^4,5，也是OS获益的重要替代终点，在黑色素瘤辅助治疗的临床研究中获得广泛应用。

COMBI-AD研究终期结果奠定D+T双靶辅助治疗基石地位

2024年ASCO年会公布了COMBI-AD研究的十年随访结果，进一步巩固了黑色素瘤D+T双靶辅助治疗的RFS获益及长期OS获益⁶。该研究主要纳入870例既往未接受任何治疗的BRAF V600E/K突变的AJCC Ⅲ期皮肤型黑色素瘤患者，接受黑色素瘤完全切除术12周内按1：1随机分组，分别予以D+T双靶方案（n=438例）和安慰剂（n=432）治疗，持续治疗12个月或直至疾病复发、不耐受、撤回知情或死亡。主要终点为RFS，定义为从随机到任意复发或死亡的时间。次要研究终点为OS、无远处转移生存时间（DMFS）、安全性（图1）⁷。

图片1.png 图1. COMBI-AD研究设计

数据截止时，治疗组和安慰剂组中位随访时间为分别为100.0个月（0-125个月）和82.5个月（1-122个月）。D+T双靶较安慰剂在随访时间内持续改善患者RFS（图2），患者8年RFS率为 50% vs 35%，降低了48%的进展或复发风险（HR: 0.52; 95% CI: 0.43, 0.63）。

图片1.png 图2. COMBI-AD研究最终随访总体人群的RFS

亚组分析显示，BRAF V600E突变人群、BRAF V600K突变人群中D+T双靶均较安慰剂在8年RFS率方面取得优势，与整体人群获益趋势一致（图3）。

图片1.png 图3. BRAF V600E、BRAF V600K突变人群的RFS

在OS方面，D+T双靶较安慰剂在数值上获得了8年OS率的改善，为71% vs 65%，降低了20%的死亡风险（HR：0.80; 95%CI：0.62,1.01; P=0.063）。之所以未能达到统计学显著性，一方面可能是随着时间的推移，患者人群的减少影响了生存结局；另一方面该研究之后的治疗对OS产生影响，两组后续免疫治疗应用比例相似，而靶向药物应用存在不平衡，D+T双靶组为21%，安慰剂组为37%，从而影响了OS结果（表1）。

图片1.png 表1. COMBI-AD研究之后两组患者接受的后线治疗方案

OS亚组分析显示，D+T双靶治疗在BRAF V600E突变（HR：0.75; 95%CI：0.58, 0.96）、溃疡（HR：0.68; 95%CI：0.47, 0.98）人群获益显著，多数亚组均存在获益趋势（图4）。

图片1.png 图4. COMBI-AD研究OS亚组分析

在安全性方面，COMBI-AD研究十年随访并未出现新的不良事件，无不可逆的长期毒性，整体安全性良好。

北肿数据证实：D+T双靶辅助治疗，较免疫更适合亚洲人群

COMBI-AD研究显示D+T双靶辅助治疗1年取得了不亚于、甚至优于免疫治疗的RFS，但既往欠缺D+T双靶与免疫治疗头对头对比的相关研究，临床应用中何者优选尚无标准答案。

北京大学肿瘤医院参与的一项全球多中心回顾性研究将D+T双靶与免疫治疗在黑色素瘤辅助治疗1年展开了头对头对比。对598例Ⅲ期黑色素瘤患者中位随访33个月显示，D+T双靶较PD-1单抗显著改善RFS，为51.0 vs 44.8个月（HR 0.58, 95%CI 0.39-0.86，P=0.007），降低了34%的复发风险，3年RFS率为63.1% vs 54.1%（图5）。

图片1.png 图5. D+T双靶较PD-1单抗改善RFS

根据年龄、性别、种族、肿瘤亚型、突变类型等因素对主要终点RFS进行了亚组分析（图6），结果显示所有分层因素中，D+T双靶均较PD-1单抗具有获益趋势。其中，亚洲人群患者使用D+T双靶的获益优势更加明显，可以降低60%的复发风险（HR=0.40）⁸。

图片1.png 图6. D+T双靶与PD-1单抗对比的亚组分析

由此可见， D+T双靶辅助治疗与免疫治疗头对头对比显示了更优的RFS获益，且D+T双靶在亚洲人群中获益更多，为患者争取长期生存提供了有力的循证证据。

总结：D+T双靶是中国BRAF突变黑色素瘤患者的更优选择

COMBI-AD研究最终分析结果不仅显示了D+T双靶辅助治疗一年带来的长期持续的RFS获益；即便在后续治疗方案有偏倚的干扰下，D+T双靶的OS也展现了一定的优势趋势；在安全性方面十年的随访中也未见新的不良反应，未见继发皮肤癌发生率的提高，从而夯实了D+T双靶辅助治疗的基石地位。另一项将D+T与免疫治疗头对头比较研究则显示D+T双靶辅助治疗所取得的RFS优于免疫治疗，并展示出了对于亚洲人存在更多获益的趋势。综上可见，D+T双靶方案对于我国BRAF突变黑色素瘤患者而言，是兼具RFS与OS双重获益的更优选择。

参考文献

1.Zhou MG, Wang HD, Zeng XY, et al. Mortality, morbidity, and risk factors in China and its provinces, 1990-2017: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017[J]. Lancet, 2019, 394(10204): 1145-1158. DOI:10.1016/S0140-6736(19)30427-1
2.Chi ZH, Li SM, Sheng XN, et al. Clinical presentation, histology, and prognoses of malignant melanoma in ethnic Chinese: A study of 522 consecutive cases[J]. BMC Cancer, 2011, 11: 85. DOI:10.1186/1471-2407-11-85
3.徐宇,陈勇,杨吉龙,等.Ⅲ期黑色素瘤围手术期治疗的现状与展望[J].中国癌症杂志, 2022, 32(12):14.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2022.12.001.
4.丁香园. Available at： https://www.dxy.cn/bbs/newweb/pc/post/20138442?keywords=DFS%2C+RFS%2C+PFS
5.临床试验研究终点OS与PFS，DFS/RFS. Available at： https://new.qq.com/rain/a/20220606A00VLQ00
6.Axel Hauschild, et al. Long-term follow up for adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma: Final results of the COMBI-AD study. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 9500). 2024 ASCO abs 9500.
7.Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. 2017;377(19):1813-1823. doi:10.1056/NEJMoa1708539.
8.Bai X, Shaheen A, Grieco C, et al. Dabrafenib plus trametinib versus anti-PD-1 monotherapy as adjuvant therapy in BRAF V600-mutant stage III melanoma after definitive surgery: a multicenter, retrospective cohort study [published correction appears in EClinicalMedicine. 2024 Mar 27;71:102564. doi: 10.1016/j.eclinm.2024.102564]. EClinicalMedicine. 2023;65:102290. Published 2023 Oct 31. doi:10.1016/j.eclinm.2023.102290

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