2024年9月13日至17日，2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）在西班牙巴塞罗那盛大举行。作为全球极具影响力的肿瘤学科顶尖学术会议，来自全球的肿瘤专家齐聚一堂，分享、探讨肿瘤诊疗的最新进展。胆道恶性肿瘤（BTC）是一类发病率较低但预后差的恶性肿瘤，近年来，晚期BTC的治疗取得了长足进步，TOPAZ-1研究和KEYNOTE-966研究成功开启了晚期BTC免疫治疗的时代，本次ESMO大会中，KEYNOTE-966研究报告了中国人群的亚组数据，此外，多项研究也进一步探讨了晚期BTC一线或后线治疗的新策略。本次GI有约，我们邀请到复旦大学附属华山医院陈进宏教授与浙江大学医学院附属邵逸夫医院梁霄教授，分享晚期BTC治疗最新进展，从不同角度探讨晚期BTC治疗的发展方向。
陈进宏教授、梁霄教授采访视频
专家介绍
复旦大学附属华山医院肝胆外科主任
复旦大学肿瘤转移研究所副所长
世界腹腔镜肝脏学会创始会员
上海市医学会肝脏外科学组副组长
上海市抗癌协会肿瘤精准治疗委员会副主委
上海市优秀学术带头人、上海市杰出青年医学人才
中华医学会外科学分会青委会委员/脾和门脉高压学组委员
中国抗癌协会腔镜及机器人学会务委员
中国医促会肿瘤免疫治疗学会常委委员
科技部重大科技专项负责人
专家介绍
浙江大学医学院附属邵逸夫医院钱塘院区院长助理、普外科副主任
国家癌症中心肝癌质控专委会委员
中国医师协会外科医师分会机器人外科专家工作组副组长
中国医师协会外科医师分会肝胆青年专家工作组副组长
中华医学会外科学分会脾脏及门脉高压症学组委员
浙江省肝脏疾病多组学精准诊治重点实验室主任
浙江省医学会微创外科学分会候任主委
浙江省微创技术质控中心常务副主任
浙江大学微创外科研究所副所长
浙江省医学会加速康复外科分会副主委
美国外科学院委员（FACS）
国际腹腔镜肝切除协会会员（ILLS）
美国Mayo clinic、法国Paul Broussel访问学者
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免疫治疗已建立晚期BTC一线新格局，创新联合模式成为重要探索方向
专家介绍
陈进宏教授：晚期BTC的经典治疗模式是基于吉西他滨+顺铂（GemCis）的化疗方案，近年来随着免疫治疗的发展，两项重磅III期研究TOPAZ-1和KEYNOTE-966确立了免疫联合化疗模式的地位，使得免疫联合方案逐渐成为了晚期BTC一线治疗的标准治疗方案，并在权威指南中得到了推荐。
其中，TOPAZ-1研究是首个采用免疫联合化疗一线治疗BTC取得阳性结果的III期研究。而KEYNOTE-966则是首个采用PD-1单抗联合化疗在BTC一线治疗取得阳性结果的III期研究，研究纳入了较TOPAZ-1研究更大的样本量，2023年AACR会议上报道的结果显示帕博利珠单抗联合GemCis组对比安慰剂联合GemCis组显著改善了中位OS（12.7个月 vs. 10.9个月）。
在化疗联合免疫的基础上，增加抗血管生成药物能否进一步提升提升疗效，对这一问题临床医生进行了十分积极的探索，也相继有这方面的数据被报道。IMbrave151是探索VEGF联合PD-L1再联合化疗作为晚期BTC一线治疗的随机对照、双盲、Ⅱ期研究。2024年ASCO-GI大会报道该研究的最终分析：两组PFS分别为8.3和7.9个月，HR为0.67，两组OS分别为14.9个月和14.6个月，HR为0.97，无显著差异。IMbrave151研究的最终分析表明，在意向治疗患者中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗具有一定的PFS获益，但该试验受限于样本数量少和非比较性设计。虽然OS无显著差异，但仍不失为一次“靶免化三联”治疗模式在晚期BTC的有效尝试。
此外，我国开展的一项Ⅱ期研究评估Gemox联合PD-1单抗和仑伐替尼（“三联四药”方案）治疗不可切除iCCA，ORR达80%，DCR达93.3%，中位OS、PFS和DOR分别为22.5个月、10.2个月和11.0个月。北京协和医院团队的一项纳入57例BTC患者的真实世界研究结果显示，“三联四药”方案ORR为64%，DCR 为96%，3例患者实施转化手术，包括1例二线治疗患者。“三联四药”方案展现出优异的疗效和可控的安全性为中国BTC患者提供强有力的选择，但目前仍缺乏Ⅲ期临床试验结果支持。
KEYNOTE-966研究报告中国人群数据，获益趋势与全球人群一致，OS表现更优
专家介绍
陈进宏教授：消化系统肿瘤在不同人群中通常存在一定差异，我们更需要关注在中国患者中的疗效表现。比如TOPAZ-1研究全球人群中，仅纳入5例中国患者，更值得我们关注其在中国人数中的表现。2023年ESMO大会中，TOPAZ-1研究公布了针对中国患者的探索性分析结果，总计纳入了130例中国患者。结果显示，在中国患者中，度伐利尤单抗联合化疗组的中位OS为9.1个月，安慰剂联合化疗组为9.2个月，OS的HR与全球人群一致，为0.78。尽管中国患者表现了与全球患者一致的获益趋势，然而从数值上，患者的生存获益似乎更少，这可能与入组中国患者的基线特征有关，例如体能状态更差。该结果也体现了中国临床实践环境与全球患者的不同，中国人群数据表现尤为重要。
本次ESMO大会中，KEYNOTE-966研究同样公布了中国人群数据。共纳入158名中国患者，其中112名来自全球ITT人群，46名来自扩展队列。其中试验组75名，对照组83名。在中位随访时间为20.5个月期间，试验组的中位OS达到了14.1个月，对照组则为9.9个月，HR 0.74，对比降低了26%的死亡风险，试验组的24个月OS率达到了28.0%。两组的PFS分别为5.6个月和5.7个月，12个月的PFS率分别为23.1%和14.3%，ORR分别为36.0%和28.9%，中位持续缓解时间（DoR）分别为10.2个月和5.7个月。试验组中49%的患者保持了≥12个月的持续缓解。安全性方面，3/4级不良反应的发生率分别为71.6%和70.7%。
整体看来，帕博利珠单抗联合化疗方案在中国人群和全球人群中的生存获益趋势一致，KEYNOTE-966中中国人群的中位OS达到了14.1个月，甚至优于全球人群的生存获益表现。除了KEYNOTE-966研究入组患者可能更接近中国临床实践情况外（例如研究中帕博利珠单抗联合化疗组与单纯化疗组各自有30.8%的患者存在基线HBV感染），也提示或许PD-1单抗在中国患者中可以取得更好的应答表现。当然，二者产生数据差异的具体原因仍然需要进一步的深入分析。
此外，本次ESMO会议也公布了一项编号为45P的，度伐利尤单抗联合化疗一线治疗中国晚期BTC患者的IIIb期、单臂、开放标签、多中心研究TopDouble。总计纳入了112例患者，其中度伐利尤单抗联合GEMOX组45例，度伐利尤单抗联合GS组（吉西他滨+S1）49例，度伐利尤单抗联合GC组18例，在联合治疗开始后的6个月内，52例（46.4%）患者出现了3/4级药物相关不良事件，其中GEMOX组、GS组和GC组分别为40.0%、57.1%和33.3%。最常见的3/4级TRAE包括中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少和贫血。严重不良事件发生率为27.7%，免疫介导的不良事件的发生率为22.3%。总之度伐利尤单抗联合以吉西他滨为基础的化疗的安全性特征与TOPAZ-1研究一致，未出现新的安全性信号。疗效数据和更新的探索性数据将在未来公布。
BTC新靶点成果值得关注，进入临床仍面临诸多挑战
专家介绍
梁霄教授：BTC是一种异质性程度很高的恶性肿瘤，不仅在于解剖学部位复杂，分为了胆囊癌、肝内、肝外胆管癌，还在于基因组、表观遗传学和分子水平上的高度异质性。NGS技术的发展促进了BTC肿瘤分子亚型的研究和靶向药物的发展。我们看到了很多具有应用潜力的治疗靶点，包括FGFR2融合/重排、IDH1突变、BRAF突变和RET突变等，已经有药物应用于临床。目前很多研究都在针对这些靶点展开，指南也推荐符合精准用药条件的BTC患者积极参与临床研究，帮助靶向药物研究取得更快的发展。
本次ESMO大会中报道了相关靶点的进一步探索。例如旨在评估靶向IDH1 的药物艾伏尼布在真实世界的疗效和安全性的一项研究（编号60P）。艾伏尼布在胆管癌（CCA）患者中的疗效已经在之前的三期临床研究（ClarIDHy）中得到证实，这项ProvIDHe研究是一项Ⅲb研究，截止至2024 年 2 月 9 日纳入了来自10个国家的158例至少接受过一次系统治疗的局部晚期或转移性IDH1突变的CCA成人患者，本次中期分析重点报告了这些入组患者的基线特征和既往治疗情况，其中大多数患者年龄＜75岁（84.2%），诊断为IV期（89.2%），并且有肝转移（72.8%）。主要使用的分子检测方法是NGS（77.1%），测序的中位周转时间为13天。67.9%的患者有mIDH1 R132C突变。检测到的常见共突变包括PIK3CA（9.9%）、FGFR2（4.6%）和BRAFV600E（3.9%）。晚期/转移性疾病患者既往接受了中位2线治疗，主要为GemCis（39.7%）或GemCis联合免疫（35.1%）。目前该研究仍在入组中，未来也将继续随访患者的生存结局。
HER2作为治疗靶点成功在乳腺癌、胃癌、食管癌中广泛应用，在BTC中同样表现出了治疗潜力，目前在CSCO指南和NCCN指南中均推荐用于后线治疗。本次ESMO大会中报道了一项正在进行中的探索HER2应用于1L晚期/转移BTC的全球、Ⅲ期、随机、开放标签HERIZON-BTC-302研究。这项研究基于此前的II期HERIZON-BTC-01研究，尝试探索靶向HER2上两个不重叠区域的创新双抗泽尼达妥单抗（Zanidatamab）联合GemCis对比免疫联合GemCis一线治疗HER2阳性（IHC 3+或ICH2+/ISH+）晚期BTC的疗效和安全性，主要研究终点是IHC 3+肿瘤患者的无进展生存期（PFS）。此前Zani单药在既往经治的HER2阳性BTC患者中cORR达到41.3%，反应迅速且持久。目前这项Ⅲ期研究正在招募患者，结果令人非常期待。
整体而言，BTC精准领域的探索已经看到了成效，但仍处于初级阶段面临诸多挑战，本次大会让我们看到更多的探索还在进行中，期待精准治疗能够更进一步。
新方案，新药物，新模式，点亮BTC治疗新希望
专家介绍
梁霄教授：创新药物、创新治疗模式在BTC中的探索都非常值得关注。首先是靶向治疗与免疫治疗的联合。此前由樊嘉院士和周俭教授牵头，复旦大学附属中山医院开展的“四药三联方案”研究，特瑞普利单抗+仑伐替尼联合GEMOX化疗一线治疗晚期BTC的Ⅱ期研究，取得了非常突出的成果，显示了靶免化联合方案的应用潜力。
本次ESMO大会中，一项研究评估了阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗和GemCis在晚期BTC一线治疗中的应用，截止2024年4月，17例患者接受了治疗，确定了RP2D后，这种联合方案显示了初步的抗肿瘤活性和可接受的安全性。
目前，MDT多学科诊疗模式正在BTC中扮演越来越重要的角色，除了免疫、靶向、化疗等系统治疗方案的探索外，局部治疗作为一种多学科诊疗手段也非常值得关注。本次ESMO大会中，编号51P的研究评估了卡瑞利珠单抗联合HAIC在初始无法切除的晚期肝外胆管癌（eCCA）和胆囊癌（GBC）中尝试转化的可能性。目前这项II期研究招募了42例患者，34例患者已经完成了至少4周期的转化治疗，中位随访12.8个月，ORR达到了47.0%，DCR为61.8%，14例患者成功转化了手术，转化率为41.2%，R0切除率为92.8%。研究初步显示了免疫联合HAIC在初始无法切除eCCA和GBC中是一种可行的治疗方案。
除了已有治疗手段的不同组合，创新药物如抗体偶联药物（ADC）、双抗在BTC中的探索也同样值得关注。本次ESMO大会中，编号52P的研究评估了PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗联合GemCis一线治疗晚期BTC患者的疗效和安全性。截至2024年4月研究共纳入了43名患者，ORR达到了59.5%，DCR为83.3%。任何级别的最常见的TRAE包括贫血（76.7%）、皮疹（74.4%）和白细胞减少（51.2%）。研究提示了卡度尼利单抗联合吉西他滨和顺铂作为晚期BTC患者一线治疗的前景。编号54P的研究则报告了靶向EGFR × HER3的创新ADC BL-B01D1在BTC中的I期研究数据。研究初步显示了可管理的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，cORR达到了23.8%，ORR为28.6%，后续也将进行更进一步的随访和评估。
总体看来，创新药物、创新系统治疗联合方案乃至与局部治疗的联合都在蓬勃发展，我们期待看到BTC治疗方案的逐渐更新，为患者带来更好的预后。
审批编号：MI-PD1-6499-CN
过期日期：23 Sep 2025
特别说明：特瑞普利单抗和仑伐替尼联合GEMOX暂未获批胆道恶性肿瘤适应症
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