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乳腺癌发病遗传因素

09月20日

之前我们谈及了生活中常见的乳腺癌发病因素，包括年龄、生殖因素、生活方式、激素水平、精神心理因素、乳腺良性疾病等。此外，家族遗传因素也是乳腺癌发病的重要因素之一。在临床询问病史的过程中，时常会听到患者诉说“我家里人也是乳腺癌”。这就是我们今天的主角——遗传性乳腺癌（Hereditary Breast Cancer）。遗传性乳腺癌也称为家族性乳腺癌（Familial Breast Cancer），病例大约占全部乳腺癌患者的5%-10%。引发遗传性乳腺癌最主要的致病元凶是BRAC基因1和BRAC基因2（BRAC1/2），大约引发15%的遗传性乳腺癌病例。此外还有一些较BRCA少见的基因（包括ATM、PALB2、TP53、PTEN等）同样是遗传性乳腺癌的发病因素，只不过这些基因对乳腺癌发病率的影响不如BRCA1/2基因。目前已发现13个与乳腺癌发病关系密切的易感基因 ^[1，2]。

1.BRCA1/2基因

BRCA基因全称为“BReast CAncer gene” 即“乳腺癌基因”，目前研究认为是与乳腺癌发生发展最密切的基因。BRCA1基因位于人类的第17号染色体，BRCA2基因坐落在第13号染色体。BCRA基因是一种抑制癌症生长的基因，称之为“抑癌基因”，其功能主要在于对于细胞DNA损伤修复及DNA复制过程的调控，因此在细胞周期调节方面具有重要意义^[3]。BRCA基因突变后，会引发细胞复制周期的错乱以及DNA复制的错配，从而导致恶性肿瘤的生长。BRCA突变分为两种类型：1）胚系突变（germline mutation，gBRCAm），是指来源于精子或卵母细胞的生殖细胞突变，导致机体所有细胞都带有突变，可遗传给后代；2）体细胞突变（somatic mutation，sBRCAm），是指发生于肿瘤细胞中的 BRCA 基因突变，为非遗传性突变。大多数临床研究中的 BRCA基因突变多是指胚系突变 ^[4]。

BRCA1/2基因的突变能显著增长个体患癌的可能性。一项纳入了63 828例肿瘤患者和37 086名对照者的大型病例对照研究显示，BRCA1及BRCA2胚系突变携带者罹患乳腺癌的风险相比于普通人群分别提高16.1倍和10.9倍，同时还会增加基因突变人群罹患卵巢癌、胰腺癌的几率 ^[5]。相关报道显示：到 70 岁时，BRCA1 突变导致乳腺癌的风险可增长44% ~78%，BRCA2 突变导致的风险可增加31% ~56% ^[6].

根据最新的数据统计，在我国全部人群之中，BRCA1/2突变的患病率大约为0.29至1.10%。与此同时，在同为东亚国家的日本中，这一数值为0.26%。在欧美国家中，美国人群具有BRCA1/2突变的概率约为0.53%。在众多种族之中，德系犹太人伴随BRCA1/2突变的概率最高，可达2.17%^[7]。这些数值的异常提示BRCA1/2的突变可能存在一些地区及种族差异。

BRAC1/2的突变种类已经报道超过了400 种，其中约38%至41.4%的突变株仅在中国人群中出现。2021年的一项研究指出，在随机选取的21216例乳腺癌患者中，BRCA1/2的突变率达到了5.53%，而在6434名随机对照的健康人群中，BRCA突变率为1.1%^[8]。另一项研究表明，在1009例三阴性乳腺癌患者中，6.9%的病人具有BRCA1突变，3.2%的病人具有BRCA2突变。在其中具有乳腺癌家族史的患者中，BRCA1/2突变率为23%^[9]。

BRCA1/2基因突变的乳腺癌患者还具有诊断发病年龄早、患对侧乳腺癌风险高等特点，并且体内并发第二肿瘤的概率也高于不具有BRCA突变的乳腺癌患者^[10]。此外，在分子病理层面，BRCA1突变携带者更容易表现为雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR）阴性，而BRCA2突变携带者更容易表现为ER或PR阳性，因此Luminal类型的患者占据了大多数。据统计，我国BRCA1/2突变乳腺癌患者的中位发病年龄为39-45岁，有56.1%的BRCA1突变携带者及33.3%的BRCA2突变携带者在40岁之前确诊乳腺癌，在非携带者中仅有16.4%。

早期对BRCA1/2中单核苷酸多态性位点的检测可以有效提高检出率，实现对BRCA1/2相关乳腺癌患者的早预防、早诊断、早治疗。此外，在基因水平上也可以用于确定新的治疗靶点，为乳腺癌患者的个体化防治提供科学依据和有效指导。

2.其他基因

ATM: ATM基因通常帮助修复受损的DNA。在一些家庭中，遗传这种基因的一个异常拷贝与乳腺癌的高发病率有关。

PALB2: PALB2基因产生一种与BRCA2基因编码蛋白相互作用的蛋白质。这种基因的突变会增加患乳腺癌的风险。

TP53: TP53基因有助于阻止DNA受损细胞的生长。该基因的遗传突变导致Li-Fraumeni综合征，患者患乳腺癌以及其他癌症，如脑肿瘤和肉瘤(骨癌或结缔组织癌) 的风险增加。

CHEK2: CHEK2能帮助DNA修复，CHEK2突变会增加患乳腺癌的风险。

PTEN: PTEN基因通常帮助调节细胞生长，该基因突变会导致Cowden 综合征，主要表现为消化道多发息肉，同时可能合并甲状腺癌及乳腺癌。

CDH1：该基因的遗传突变导致遗传性胃癌，携带该基因突变的女性患浸润性小叶乳腺癌的风险也会增加。

STK11：该基因的缺陷会导致Peutz-Jeghers综合征。这类患者主要表现为皮肤粘膜色素沉着何消化道多发息肉，其终生罹患恶性肿瘤的风险为37%~93%，其中乳腺癌的患病风险为32%~54%。

以上两期内容我们重点讨论了乳腺癌发病的高危因素，在未来的栏目里，我们会进一步讨论如何能早期检查发现乳腺癌。

参考文献

[1]谷微,金狄,雷慧君,等.遗传性乳腺癌的筛查与预防研究进展[J].肿瘤学杂志,2024,30(07):531-538.
[2]张冰琰,徐立君,史晋宇,等.全球乳腺癌BRCA1/2突变患者地域分布研究进展[J].基因组学与应用生物学,2024,43(07):1145-1154.
[3] Varol U, Kucukzeybek Y, Alacacioglu A, et al. BRCA genes: BRCA 1 and BRCA 2. J BUON. 2018;23(4):862-866.
[4] 王斌, 杨艳芳, 姜战胜. BRCA突变乳腺癌的临床研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2021, 48(17): 906-909.
[5] MOMOZAWA Y, SASAI, USUI Y, et al. Expansion of cancer risk profile for BRCA1 and BRCA2 pathogenic variants. JAMA Oncol, 2022, 8(6): 871-878.
[6] Casaubon JT, Kashyap S, Regan JP. BRCA1 and BRCA2 Mutations. [Updated 2023 Jul 23]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls
[7] Lei H, Zhang M, Zhang L, Hemminki K, Wang XJ, Chen T. Overview on population screening for carriers with germline BRCA mutation in China. Front Oncol. 2022;12:1002360.
[8] Liu, Y., Wang, H., Wang, X. et al. Prevalence and reclassification of BRCA1 and BRCA2
variants in a large, unselected Chinese Han breast cancer cohort. J Hematol Oncol 2021;14, 18
[9] Lang GT, Shi JX, Hu X, Zhang CH, Shan L, Song CG, et al. The spectrum of brca mutations and characteristics of brca-associated breast cancers in China: Screening of 2,991 patients and 1,043 controls by next-generation sequencing. Int J Cancer (2017) 141(1):129–42. doi: 10.1002/ijc.30692
[10] Kim EK, Park SY, Kim SW. Clinicopathological characteristics of BRCA-associated breast cancer in Asian patients. J Pathol Transl Med. 2020;54(4):265-275