近些年，随着基因检测技术的进步和对肿瘤分子生物学认知的深入，越来越多的罕见驱动突变（突变发生率＜5%）被发现并成为潜在的治疗靶点1。针对NSCLC的这些非常见突变，越来越多的靶向药物得以研发并投入临床应用，并取得了很好的疗效。不仅如此，部分靶向治疗药物现已纳入我国国家医保药品目录，进一步提高了药物可及性，减轻了患者的经济负担，为总体占有量大的少见靶点患者实现了生存获益的新愿景。为此，【肿瘤资讯】特邀南京大学医学院金陵医院的宋勇教授为大家概述NSCLC中的几种重要少见靶点突变，并探讨针对这些突变的最新靶向治疗策略及其临床意义。
南京大学医学院金陵医院呼吸与危重症医学科
中国药科大学南京天印山医院胸部肿瘤中心
南京大学呼吸病学研究所所长
中华医学会呼吸病分会委员
江苏省医学会呼吸病分会主任委员
江苏省医师协会呼吸分会候任会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
《Translational Lung Cancer Research》杂志主编、《中华医学杂志》编委
「循证为先，优势尽显」卡马替尼中国获批，深度优化METex14跳突NSCLC治疗前景
c-MET信号通路的失调被认为是驱动肿瘤进展和耐药的重要因素。在MET基因表现异常的多种形式中，METex14跳突是NSCLC的独立致癌驱动因素，且是预后不良的独立预测指标，总体发生率约为2%- 4%，多见于肺腺癌和老年患者2。随着全球人口老龄化的加速，预计这一患者群体的数量将会显著增加。近年来，针对METex14跳突的高选择性MET-TKIs的研发取得了重大突破。其中，卡马替尼作为一种口服、高选择性的MET抑制剂，可抑制MET及MET介导的下游信号蛋白的磷酸化，从而抑制c-MET依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移，并诱导细胞凋亡，其半数抑制浓度（IC50）值仅为0.6nM，提示对MET具有较强的抑制效力3。此外，卡马替尼能够穿透血脑屏障，对脑部肿瘤显示出优异的抑制效果。
GEOMETRY mono-1研究是评估卡马替尼在METex14跳突NSCLC患者中疗效和安全性的关键性II期临床试验，其中队列4、5b、6、7分别纳入了经治及初治的METex14跳突患者，研究结果显示MET ex14跳突初治患者（队列5b和7，n=60）接受卡马替尼治疗ORR为68.3%，DCR为98.3%，中位PFS达12.5个月，中位OS达25.5个月4。基于GEOMETRY mono-1研究结果，卡马替尼于2020年5月获得美国FDA加速批准，成为首个FDA获批的MET TKI，用于治疗METex14跳突的转移性NSCLC成人患者。随后，卡马替尼相继在日本、欧盟、瑞士等多个国家和地区获批并上市，并在全球真实世界中积累了丰富的疗效和安全性数据。
旨在评价卡马替尼在中国患者人群中治疗METex14跳突晚期NSCLC患者中的有效性的GeoMETry-C临床研究显示，在可评估人群中（n=13），盲态独立评审委员会（BIRC）评估ORR为61.5%，研究者（INV）评估ORR达69.2%，与全球观察到的数据一致，且在脑转移患者中(n=4)观察到的颅内完全缓解率（iCR）达50%5。在安全性评价方面，中国患者的整体不良反应发生率低，3-4级治疗相关AE（TRAE）和因TRAE导致的停药率低。MET抑制剂常见的AE如水肿、肝毒性的发生率也较低。这些结果进一步彰显了卡马替尼在中国患者群体中确切的疗效和安全性。
2024年6月12日，妥瑞达®（卡马替尼）正式获得中国国家药品监督管理局批准上市，用于未经系统治疗的携带METex14跳突的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。这一里程碑式的进展为中国METex14跳突NSCLC患者带来了新的治疗优选。
「突破瓶颈，精准施策」首个针对BRAF V600突变的医保纳入方案，“达拉非尼+曲美替尼”强势逆转NSCLC患者治疗困境
B-raf 原癌蛋白（BRAF）是MAPK/ERK信号通路的关键分子，其突变在NSCLC中的发生率为1%-5%。BRAF V600突变是最常见的类型，占所有BRAF突变的30%-50%6,7。BRAF突变被认为是NSCLC的不良预后因素，传统化疗和免疫治疗对这类患者的疗效有限。泰菲乐®（甲磺酸达拉非尼）联合迈吉宁®（曲美替尼片）是目前治疗BRAF V600突变NSCLC的标准方案，这一双靶治疗方案的有效性和安全性已在多项临床试验及真实世界中得到验证。
全球注册临床研究BRF113928（NCT01336634）研究结果显示，“达拉非尼+曲美替尼”方案一线治疗IV期BRAF V600突变NSCLC患者的客观缓解率（ORR）达64%，无进展生存（PFS）达14.6个月，总生存（OS）达24.6个月，超1/5患者实现五年长生存（22%）8。该研究创造了BRAF突变晚期NSCLC患者前所未有的生存高度，为临床使用双靶方案奠定了殷实的研究数据。随后，在中国患者中开展的临床注册研究也于2022年在世界肺癌大会（WCLC）上进行公布，结果显示，双靶方案一线治疗IV期 BRAF V600突变NSCLC患者的ORR达75%，疾病控制率（DCR）达到95%9。提示该方案在中国BRAF V600突变NSCLC人群中具有更大优势。安全性方面，经双靶方案治疗的BRAF V600突变NSCLC患者3级及以上不良反应发生率低，安全性与单靶方案相似。在临床实践中，因年龄较大、或合并其他疾病而无法耐受基于化疗方案治疗的BRAF V600突变NSCLC患者则可从达拉非尼联合曲美替尼治疗中实现生存获益。
基于这些令人鼓舞的结果，NCCN、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和CSCO指南均将达拉非尼联合曲美替尼列为BRAF V600突变晚期NSCLC的首选治疗方案。值得注意的是，CSCO 2023版指南将该方案的推荐级别从II级提升至I级，进一步凸显了其在中国临床实践中的重要地位10。除此以外，达拉非尼联合曲美替尼方案在2022年纳入中国国家医保目录，大幅提高了药物的可及性，使更多BRAF V600突变NSCLC患者能够受益于这一创新治疗。最新研究还表明， BRAF突变是EGFR-TKI继发耐药的机制之一。对于EGFR-TKI治疗后出现BRAF V600突变继发耐药的晚期NSCLC患者，达拉非尼+曲美替尼双靶方案联合EGFR-TKI的可显著改善患者的远期疗效获益，这为克服EGFR-TKI耐药性提供了新的思路7。
「有的放矢，稳步向前」靶向NSCLC少见靶点药物不断突破
ROS1融合突变
c-ros原癌基因1（ROS1）基因编码ROS1 蛋白属于胰岛素受体家族的跨酪酸激酶受体，参与了多个信号通路的激活。ROS1融合是一种罕见的肺癌驱动基因融合，在亚洲人群中的发生率高于白人，约为0.9-2.6%，且主要发生在年轻（中位年龄50岁）、不吸烟的肺腺癌患者中11,12。当前，恩曲替尼、克唑替尼、瑞普替尼和塞瑞替尼已被美国国立综合癌症网络（NCCN） 指南用于ROS1 融合阳性 NSCLC患者的一线治疗。2024版CSCO 指南推荐恩曲替尼、克唑替尼用于 IV 期 ROS1 融合阳性 NSCLC 一线治疗（I 级推荐）。
NTRK1融合突变
神经营养因子受体络氨酸激酶1（NTRK1）基因突变包括基因融合、蛋白过度表达、单核苷酸改变和剪接变异等形式。其中， NTRK基因融合在肺癌中的发生率仅为0.2% 左右13。拉罗替尼和恩曲替尼分别于2018年和2019年先后获得 FDA批准用于治疗NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤患者。2024年CSCO 指南推荐恩曲替尼、拉罗替尼用于 IV 期NTRK融合阳性 NSCLC 一线治疗。
HER2突变
人类表皮生长因子受体2（HER2）基因突变类型在中国NSCLC患者中占比约为2% - 4%，其中HER2外显子20插入是最常见的突变类型14。当前，HER2突变NSCLC患者的治疗选择较为有限，德曲妥珠单抗（T-DXd）、恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和吡咯替尼已进入指南推荐，但均未获得国家药监局批准用于携带HER2变异的NSCLC治疗。
RET融合突变
原癌基因（RET）主要致癌变异为基因融合和突变。NSCLC中的RET 变异以融合为主，发生率约为 1%-2% ，在腺癌组织学类型中检出率更高。含有该基因变异的患者通常具有年龄较轻、不吸烟、腺癌居多、体力状态较好，常伴脑转移，且与其他基因相斥等独特的临床特征15。随着新型高选择性RET抑制剂普拉替尼和塞普替尼获批进入临床应用后，RET融合阳性NSCLC的诊疗有了突破性的进展，但两项药物目前均未进入我国医保目录。
EGFR 20外显子插入突变
EGFR 20号外显子插入突变（EGFR exon 20ins）占NSCLC的0.3%-2.9%16。多项研究提示EGFR exon 20ins突变型NSCLC患者对1-3代EGFR-TKIs敏感性较低17。目前含铂双药化疗仍是EGFR exon 20ins突变型NSCLC患者的标准一线治疗方案。新药如舒沃替尼等已获得中美双突破性疗法认定，有望提高患者的生存获益。
鼠类肉瘤病毒癌基因（Kras）G12C突变
KRAS G12C是KRAS突变中最常见的亚型，占NSCLC的约2%-3%18。在靶向治疗药物选择方面，Sotorasib（AMG-510）和Adagrasib是2种已获FDA 批准上市的KRAS G12C 抑制剂，为这类患者带来了新的治疗选择。
总结
随着基因检测技术的进步和对肿瘤分子机制认知的深入，NSCLC的治疗正迅速迈向精准医疗时代。针对少见靶点突变的靶向药物的研发和应用，显著改善了这些特定亚组NSCLC患者的预后。卡马替尼对METex14跳突NSCLC的显著疗效以及达拉非尼联合曲美替尼方案对BRAF V600突变NSCLC的有效性，都是精准医疗在肺癌治疗领域取得成功的典范。
然而，挑战依然存在。如何克服靶向治疗的耐药性、如何优化不同治疗模式的序贯或联合策略、如何将这些创新疗法推广到更广泛的患者群体，都是未来研究需要解决的问题。精准医疗的理念将继续引领NSCLC治疗的未来发展方向，为实现个体化、精准化的肺癌诊疗提供新的可能。
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19. 简明处方：
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