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Cell Discov | 中山大学陈明等团队合作揭示了小细胞肺癌中免疫浸润异质性与神经内分泌特征相关

09月06日

来源：iNature

小细胞肺癌(SCLC)是一种侵袭性肺神经内分泌恶性肿瘤，其特征是冷肿瘤免疫微环境(TIME)，免疫治疗获益有限，生存率低。在SCLC中，TIME与抗肿瘤免疫显著相关的空间异质性尚未得到系统研究。

2024年9月4日，中山大学陈明，美国德克萨斯大学Zhang Jianjun，浙江大学宋海，中国科学院范云共同通讯在 Cell Discovery 在线发表题为 “ Single-cell and spatial proteo-transcriptomic profiling reveals immune infiltration heterogeneity associated with neuroendocrine features in small cell lung cancer ” 的研究论文， 该研究 发现RE1沉默因子(REST)是SCLC的潜在生物标志物，与低神经内分泌特征、更活跃的抗肿瘤免疫和更长的生存期相关。

研究对来自44例初次治疗的有限期SCLC肿瘤的132个组织微阵列核心进行了超高plex数字空间分析。结合来自当地队列的单细胞RNA测序数据和已发表的SCLC数据，研究建立了一个空间蛋白质转录组图谱，涵盖超过18,000个基因和60个关键的免疫肿瘤蛋白，这些蛋白参与影响肿瘤发生、免疫调节和癌症代谢的信号通路，跨越3个病理定义的空间区室。研究描述了SCLC的空间转录组学和蛋白质组学TIME结构，表明肿瘤内明显的异质性是由典型的神经内分泌亚型标记决定的；揭示了肿瘤巢中固有免疫细胞和功能受损B细胞的富集，并提示单核/巨噬细胞可能具有重要的免疫调节作用。

小细胞肺癌(SCLC)占所有组织学肺癌亚型的约15%，具有很强的侵袭性，生存率极低。 病理生理上，SCLC是一种神经内分泌(NE)恶性肿瘤，其特征是基于免疫组织化学分析。有限期SCLC (LS-SCLC)患者通过同步化疗和胸部放疗进行治疗。广泛疾病(ES-SCLC)患者的治疗包括全身化疗联合靶向程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)/程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)途径的免疫检查点抑制剂(ICIs)。然而，与其他类型的癌症相比，尽管大多数SCLC患者是吸烟者，并且肿瘤通常具有高肿瘤突变负担(TMB)， 但ICI对SCLC患者的临床益处有限，这两者都被报道与ICI的临床益处相关。

PD-L1表达是预测各种癌症中ICI反应的生物标志物，在SCLC中极低，提示肿瘤免疫微环境未发炎(TIME)。 此外，SCLC的TIME也是异质性的，这可能进一步抑制了抗肿瘤免疫应答。据报道，肿瘤巢和间质中的免疫浸润与NE分化驱动的细胞可塑性以及其他未知的患者内异质性因素有关。在转录水平上提出了以肿瘤为中心的分类，根据其NE状态分为四种SCLC亚型。SCLC-A的特点是鳞片同源物1 (ASCL1)高表达；SCLC-N由神经源性分化因子1 (NEUROD1)的表达来定义；SCLC-P的特征是POU结构域2类转录因子3 (POU2F3)表达上调；SCLC-Y的特征是Yes相关蛋白1 (YAP1)的表达。NE-low亚型可能对ICI治疗反应更好，据报道，这是由于优越的主要组织相容性复合体(MHC) I抗原呈递和CD8⁺T细胞功能。 NE-高和 NE-低SCLC的TIME先前已使用免疫组织化学(IHC)定义，提示可能针对微环境的患者分层进行ICI治疗。 最近的一项研究发现SCLC-I (I代表炎症)亚型与较高水平的免疫浸润和ICI的优越益处相关。

小细胞肺癌的先天免疫应答（图源自 Cell Discovery ）

动态肿瘤-基质相互作用在肿瘤发生和时间调节中起重要作用。 基质主要由基底膜、成纤维细胞、细胞外基质和脉管系统组成，为一系列免疫细胞提供必需的营养和支持。免疫细胞在肿瘤巢和基质间的迁移和细胞串扰动力学被认为对治疗效率有显著影响。定性免疫组化表明免疫细胞主要局限于间质，很少浸润肿瘤巢。肿瘤微环境驱动的SCLC研究仍然很少。特别是，免疫亚群及其丰度、肿瘤巢与基质之间的相互作用以及免疫细胞在SCLC中的迁移尚未得到系统研究， 这主要是由于切除的SCLC肿瘤的稀缺性以及缺乏亚组织学上可定义的采样策略来生成跨肿瘤和基质室的高复杂性多组学图谱。

研究收集了SCLC标本，并应用单细胞RNA测序(scRNA-seq)和数字空间分析(DSP)研究了NE信号背景下肿瘤与免疫细胞之间的相互作用。 首先使用 10x Chrominium 技术获得了来自3例SCLC患者和2例大细胞NE癌(LCNEC)患者的19个样本的111,072个细胞的scRNA-seq数据。同时，对16例SCLC肿瘤和4例肿瘤旁肺组织的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)标本进行10倍Flex scRNA测序，得到189,717个细胞。利用DSP建立了44例SCLC患者肿瘤巢、肿瘤基质和远端肺组织的广泛区域定向空间蛋白质转录组(SPT)图谱，涵盖18000个转录本和60个关键免疫调节蛋白。研究描述了肿瘤内异质性(ITH)和肿瘤与间质之间的关系，并在一部分患者中发现了RE1沉默因子(REST)介导的调节轴，这些患者可能从ICI治疗中获得更好的益处。 研究进一步探索了公开可用的SCLC bulk和scRNA-seq数据集，以验证空间和通信分析。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41421-024-00703-x

09月07日

王琼

株洲市第二医院 | 呼吸内科

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索